医学常识

【知识锦囊】尿毒症毒素认识及治疗进展

时间 :  2017-03-22

        从概念上讲,尿毒症毒素指的是尿毒症患者体内循环和(或)组织中潴留并具有毒性作用(导致病理生理改变)的物质。2003年,Raymond Vanholder等创立的欧洲尿毒症毒素研究组(the European Uremic Toxin Work Group, EUTox)对截至当时所知道的所有毒素进行了一次全面的总结和归类[1]。近年来,随着对尿毒症毒素认识的不断深入和扩展,学术界又发现了多种新的毒素,下面将以EUTox的相关研究成果为基础,再结合其他权威专家的研究,对尿毒症毒素进行系统介绍[2~6]
        根据理化性质及病理作用的不同,国内外学者将尿毒症毒素分为3类(如表1-1所示):(1)水溶性小分子毒素,主要是指水溶性的、不与蛋白质结合的小分子溶质,如尿素和肌酐等,分子量大多小于300。小分子毒素数量众多,目前文献报道较多、学术界研究较为深入的有40种,这些毒素的名称、分子量、健康人血液浓度及尿毒症患者血液浓度等信息如表1-2所示。(2)蛋白结合类毒素,主要是指与蛋白结合的小分子化合物,如同型半胱氨酸、硫酸对甲酚与硫酸吲哚酚等。目前研究较为深入的蛋白结合类毒素有23种,这些毒素的信息如表1-3所示。(3)中大分子毒素,主要是肽类和一些低分子量的蛋白质,如PTH与β2-微球蛋白等。目前病理作用较为明确的中大分子毒素有25种,这些毒素的详细信息如表1-4所示。
        目前学术界对水溶性小分子毒素的毒性作用的认识已较为深入,而对中大分子毒素及蛋白结合类毒素的研究进展相对缓慢,但近几年在该方面的研究已有所突破,这两类毒素的毒性作用主要包括以下几个方面:(1)促进尿毒症性心血管病变的发生与发展,如导致动脉粥样硬化、尿毒症性心肌病变与尿毒症性心包炎等;(2)抑制免疫,如PTH、免疫球蛋白轻链等毒素会导致尿毒症患者免疫功能受损,使相关并发症的发生率增加,病死率增高;(3)营养不良,瘦素等毒素会导致患者食欲下降、营养物质摄入减少、热量消耗增加,长期作用导致患者营养不良;(4)其它毒性作用,因理化性质的不同,每一种毒素在患者体内均有其独特的毒性作用,如β2-微球蛋白升高会引起淀粉样变性、肾性骨病与腕管综合征等,这些毒素浓度过高会严重威胁患者生命安全,及时清除患者体内过量的毒素意义重大[7]
        目前临床常用的清除毒素的方法主要有血液透析、血液滤过及血液灌流三种。血液透析对水溶性小分子毒素的清除效果较好,而对中大分子及蛋白结合类毒素的清除效果较差。血液滤过的优点是对中分子毒素有一定的清除作用,而对小分子毒素、大分子毒素与蛋白结合类毒素的清除效果较差。血液灌流是近年发展较快,应用较为广泛的一种治疗方式,优点是对水溶性小分子毒素、中大分子毒素及蛋白结合类毒素有较好的清除作用,缺点是不能清除患者体内多余的水分和电解质,亦不能调节酸碱平衡,因此一般不单独使用。血液透析联合血液灌流,通过优势互补,不仅可以使各种尿毒症毒素得到有效清除,同时还能调节水、电解质和酸碱平衡,对于防止患者近期和远期并发症具有重要作用[8]

1-1 尿毒症患者体内毒素分类及数量

Solute   Classification

  Total (Count)

水溶性小分子毒素

40

蛋白结合类毒素

23

中分子毒素

25

Total (count)

88

 

1-2 水溶性小分子毒素信息一览表



Molecule

名称

MW

 M (SD)

H (SD or Range)

 N (SD)





2-Heptenal (μg/L)

2-庚烯醛

112

/

54.7(16.3)

17.7(5.33)



2-Hexenal (μg/L)

2-己烯醛

98

/

61.7(20.5)

22.1(6.6)



2-Nonenal (μg/L)

2-壬烯醛

140

/

101.8(58.4)

18.5(5.2)



2-Octenal (μg/L)

2-辛烯醛

126

/

32.5(21.2)

26.1(16.4)



4-Decenal (μg/L)

4-癸烯醛

154

/

100.1(28.6)

15.9(5.3)



4-HO-decenal (μg/L)

4-羟基-癸烯醛

170

/

36.6(22.3)

10.3(7.1)



4-HO-hexenal (μg/L)

4-羟基-己烯醛

114

/

63.8(25.3)

25.1(9.9)



4-HO-nonenal (μg/L)

4-羟基-壬烯醛

156

/

117.3(47.7)

16.4(9.0)



4-HO-octenal (μg/L)

4-羟基-辛烯醛

142

/

27.8(13.8)

10.7(3.6)



4-Pyridone-3-carboxamide-1-β-D-ribonucleoside   (μg/L)

4-吡啶酮-3-甲酰胺-1-β-D-核糖核苷

272

/

156.1(169.2)

3.54(1.63)



8-Hydroxy-2'-deoxyguanosine (μg/L)

8-羟基-2'-脱氧鸟苷

283

/

0.82(0.25)

0.64(0.23)



α-Keto-δ-guanidinovaleric acid (μg/L)

α-酮基-δ-胍基戊酸

173

/

39.8(31.1-60.6)

8.23(0.66)



Anthranilic acid (μg/L)

邻氨基苯甲酸

137

/

16.7(6.5)

4.23(1.62)



Argininic acid (μg/L)

精氨酸

175

/

57.8(40.3-78.8)

21.5(3.5)



Asymmetric dimethylarginine (μg/L)

不对称二甲基精氨酸

202

385.0(288.4)

878.7(38.4)

<60.6



Cysteine (μg/L)

半胱氨酸

121

/

67.8(3.6)

43.6(2.4)



Decanal (μg/L)

癸醛

156

/

23.4(8.81)

17.2(5.0)



Dimethylamine (mg/L)

二甲胺

45

/

10.3(1.6)

2.18(0.33)



Ethylamine (μg/L)

乙胺

45

/

69.0(10.2)

25.8(5.8)



Guanidine (μg/L)

59

/

96.2(90.9-112.1)

<11.8



Guanidinoacetic acid (μg/L)

胍基乙酸

117

/

220.0(168.5-251.6)

222.3(79.6)



Guanidino succinic acid (mg/L)

胍基琥珀酸

175

/

1.43(0.99-1.72)

0.03(0.01)



Heptanal (μg/L)

庚醛

114

/

61.1(44.1)

51.1(11.2)



Hexanal (μg/L)

己醛

100

/

51.7(33.0)

21.7(10.8)



Hypoxanthine (mg/L)

次黄嘌呤

136

/

2.57(1.13)

1.5(0.5)



Malondialdehyde (μg/L)

丙二醛

72

217.9(148.4)

388.8(21.6)

257.7(81.7)



Methylguanidine (μg/L)

甲基胍

73

/

139.4(72.3-218.3)

<7.3



Monomethylamine (μg/L)

一甲胺

31

332(351)

580(100)

320(40)



Neopterin (μg/L)

新蝶呤

253

/

83.3(10.8)

1.38(0.47)



Nicotinamide (μg/L)

烟酰胺

122

/

35.4(29.3)

3.17(1.22)



N-methyl-2-pyridone-5-carboxamide (mg/L)

N-甲基-2-吡啶酮-5-甲酰胺

152

4.02(3.28)

7.80(3.59)

1.37(0.68)



N-methyl-4-pyridone-3-carboxamide (μg/L)

N-甲基-4-吡啶酮-3-甲酰胺

152

498.6(162.8)

636.9(471.2)

39.5(13.7)



Nonanal (μg/L)

非醛

142

/

68.9(26.8)

37.4(23.3)



Noradrenalin (μg/L)

去甲肾上腺素

382

/

2.02(0.88)

0.25(0.07)



Oxalate (mg/L)

草酸盐

90

/

3.9(0.6)

0.3(0.1)



Phenylacetic acid (mg/L)

苯乙酸

136

467.2(10.6)

474.6(44.9)

<1.4



Symmetric dimethylarginine (μg/L)

对称二甲基精氨酸

202

/

646.4(606.0)

76.1(21.0)



Trimethylamine (μg/L)

三甲胺

59

/

82.0(28.5)

24.7(7.3)



Trimethylamine-N-oxide (mg/L)

三甲胺-N-氧化物

75

/

7.49(2.39)

2.84(1.53)



Uric acid (mg/L)

尿酸

168

64.4(20.4)

83(13)

40.5(13.9)



 

1-3 蛋白结合类毒素信息一览表


Molecule

名称

MW

 M (SD)

H (SD or Range)

 N (SD)



Acrolein, total (mg/L)

丙烯醛(总)

56

9.8 (0.4)

10.1

1.7(0.5)


Acrolein, free (μg/L)

丙烯醛(游离)

56

76.2 (4.8)

79.5(47.0)

28(10.1)


Carboxymethyllysine (mg/L)

羧甲基赖氨酸

204

5.4 (7.4)

18.5(5.0)

0.35(0.13)


Dihydroxyphenylalanine (mg/L)

二羟基苯丙氨酸

197

/

11.4(3.2)

6.6(0.73)


Hippuric acid, total (mg/L)

马尿酸(总)

179

71.3 (13.7)

87.2(61.7)

3.0(2)


Hippuric acid, free (mg/L)

马尿酸(游离)

179

41.3 (14.3)

51.1(40.1)

1


Homocysteine (mg/L)

同型半胱氨酸

135

4.90 (2.15

9.37(2.05)

1.35(0.14)


Indican (mg/L)

糖苷

295

/

27.3(13.3)

10.0(0.4)


Indole-3-acetic acid, total (mg/L)

吲哚-3-乙酸(总)

175

2.03 (0.38)

2.4(2.2)

0.5(0.3)


Indole-3-acetic acid, free (mg/L)

吲哚-3-乙酸(游离)

175

0.37 (0.10)

0.44(0.51)

/


Indoxyl sulfate, total (mg/L)

硫酸吲哚酚(总)

212

23.1 (13.0)

44.5(15.3)

0.53(0.29)


Indoxyl sulfate, free (mg/L)

硫酸吲哚酚(游离)

213

3.22 (1.21)

4.49(2.67)

      ND


Indoxyl-β-D-glucoronide (mg/L)

吲哚基-β-D-葡糖苷酸

408

/

3.87(3.88)

1.26(0.52)


Kynurenic acid (μg/L)

犬尿酸

189

/

151.0(76.4)

5.48(1.32)


p-Cresylsulfate, total (mg/L)

硫酸对甲酚(总)

31

20.9 (12.2)

41(13.3)

1.9(1.3)


p-Cresylsulfate, free (mg/L)

硫酸对甲酚(游离)

31

1.75 (1.20)

2.6(5.1)

0.08(0.09)


Pentosidine (μg/L)

戊糖苷

342

509.7 (98.6)

579.5(299.3)

51.6(18.8)


Phenol (mg/L)

苯酚

94

2.79 (3.83)

5.5(3.7)

0.6(0.2)


Putrescine (μg/L)

腐胺

88

9.11 (0.44)

9.42(7.59)

4.36(2.75)


Spermidine (μg/L)

亚精胺

145

/

9.99(7.74)

10.4(5.1)


Spermine (μg/L)

精胺

202

/

1.86(1.53)

6.20(7.98)


Thiocyanate (mg/L)

硫氰酸盐

58

/

1.86(0.17)

0.29(0.06)















 

1-4 中大分子毒素信息一览表


Molecule

名称

MW

 M (SD)

H (SD or Range)

 N (SD)



α1-Acid glycoprotein (g/L)

α1酸性糖蛋白

43000

1.24(0.09)

1.3(0.1)

0.63(0.19)


α1-Microglobulin (mg/L)

α1-微球蛋白

33000

/

332(45)

<54.0


β-Trace protein (mg/L)

β-Trace蛋白

26000

/

12.3(6.0-19.8)

<0.74


β2-Microglobulin (mg/L)

β2-微球蛋白

11818

30.2(7.8)

43.1(18)

1.9(1.6)


Adiponectin (mg/L)

脂连蛋白

30000

/

16.6(14.4-18.6)

<11.1


Angiogenin (μg/L)

血管生成素

14400

/

803(74)

<150.0


Calcitonin (ng/L)

降钙素

3450

/

21.8(21.0)

<20.06


Complement factor D (mg/L)

补体因子D

23750

20.6(13.0)

29.8(8.6)

1.9(0.5)


Cystatin C (mg/L)

半胱氨酸蛋白酶抑制剂C

13300

10.4(8.3)

22.9(9.0)

<1.6


Fibroblast growth factor-23 (ng/L)

成纤维细胞生长因子-23

32000

/

149.6(102.8)

26.3(0.8)


Glutathion, oxidized (mg/L)

谷胱甘肽(氧化)

613

73.2(57.6)

114.0(73.1-160.2)

20.8(7.3)


IGF-1 (μg/L)

类胰岛素生长因子-1

7650

/

220(93)

145.068


IL-6 (ng/L)

白细胞介素-6

24500

5.91(1.98)

8.6(3.7)

4.069


IL-8 (ng/L)

白细胞介素-8

8000

20.2(25.1)

38(0.42-659)

1.64(1.85)


IL-10 (ng/L)

白细胞介素-10

18000

/

10.6(6)

7.1(1.5)


Leptin (μg/L)

瘦素

16000

37.6(25.1)

70.1(50.4)

8.4(6.7)


Myoglobin (μg/L)

肌红蛋白

17000

/

163.6(67.8)

39.0(2)


Osteocalcin (μg/L)

骨钙素

5800

189.7(235.7)

356.4(607.4)

<18.0


PTH (ng/L)

甲状旁腺激素

9500

673(660)

2195(370)

<60.0


Prolactin (μg/L)

催乳素

22000

25.8(8.4)

31.7(6.5)

<19.3


Resistin (μg/L)

抵抗素

12500

/

47.3(35.3-62.2)

15.1(0.7)


Retinol binding protein (mg/L)

视黄醇结合蛋白

21200

169.1(53.5)

206.9(20.5)

<80.0


Soluble intracellular adhesion   molecule-1 (μg/L)

可溶性细胞内粘附分子-1

4270

/

80(40-157)

48(5)


TNF-α (ng/L)

肿瘤坏死因子

26000

21.6(24.5)

57.8(10.8)

7


Vascular endothelial growth factor   (ng/L)

血管内皮生长因子

34250

/

346(887)

60.0(9)


表格缩写含义:Molecule毒素名称;Molecule weight, MW分子量;Group化学类别;Mean Uremic Concentration, M尿毒症患者平均浓度;Highest Uremic Concentration, H尿毒症患者最高浓度;Normal Concentration, N正常人体内浓度;Standard Deviation, SD标准差

参考文献

[1] Raymond Vanholder, et al. Review on uremic toxins: Classification, concentration, and interindividual variability [J]. Kidney International, 2003.

[2] Flore Duranton, et al. Normal and Pathologic Concentrations of Uremic Toxins [J]. J Am Soc Nephrol, 2012.

[3] Raymond Vanholder, et al.The middle-molecule hypothesis 30 years after: lost and rediscovered in the universe of uremic toxicity [J].J Am Soc Nephrol,2008.

[4] Raymond Vanholder, et al. A Bench to Bedside View of Uremic Toxins [J]. J Am Soc Nephrol,2008.

[5] MeertN, et al.Inconsistency of reported uremic toxin concentrations[J].Artif Organs, 2007.

[6] Rhee EP, et al.Metabolite profiling identifiesmarkers of uremia[J].J Am Soc Nephrol, 2010.

[7] 孙晨,.尿毒症毒素认识的新进展[J].河北医药,2010.

[8]张宏,.不同血液净化模式对维持性血液透析患者蛋白结合类毒素的清除效果[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2016.