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【专家观点】法国里昂Edouard Herriot医院Thomas Rimmelé :脓毒症中炎症因子风暴的清除

时间 :  2017-11-15

第九届中国重症血液净化大会信息摘录

来源:《健康风帆》杂志

分享者:法国里昂Edouard Herriot医院麻醉与重症监护科主任 Thomas Rimmelé

《脓毒症中炎症因子风暴的清除》


        脓毒症的定义在2016年进行了更新,说明了脓毒症是宿主对感染的一种失调反应,提到了免疫的概念。所以现在我们在ICU工作,就必须要了解一些免疫的理念。当患者患脓毒症的时候,身体会对细菌或病毒产生反应,包括促炎反应和抑炎反应,在前期促炎反应会占据优势,产生很多炎性因子,机体的免疫处于过度激活状态,随后几天机体激活抑炎反应,处于免疫抑制状态。在这个过程中,其实最危险的是免疫抑制状态,可能产生医源性感染,会使得病死率增高。大概70-80%的病人会在感染的几天内去世,在免疫抑制状态下的病人死亡率会更高。

        在机体处于免疫抑制状态时,我们需要采取手段使其恢复免疫内稳态。一种是使用药物,比如集落刺激因子(CSF)、IFN-γ和IL-7,但这些药物目前尚处于研究阶段;另外一种方法就是进行体外血液净化治疗。对重症患者来说,进行血液净化治疗主要有两个目的,一是替代肾脏功能,主要针对急性肾损伤(AKI),二是进行免疫清除。在ICU中,50%的AKI是由于脓毒症引起的,此时进行血液净化治疗,是对肾脏的一个支持;而在脓毒症中,通常还需要对免疫进行调理,所以ICU开展血液净化会同时达到这两个目的。

        我们熟知的血液净化原理主要有弥散、对流和吸附。吸附主要通过三个作用力:分子间吸附力、疏水作用力以及范德华力,还有些是通过静电作用力。

        开展血液净化,需要知道我们的目标是什么。是清除内毒素、还是要清除一些细胞因子?也许我们的目标会是清除白细胞?我们有哪些技术可以进行这些血液净化治疗?

        这里列出了截止到2017年目前应用的技术,包括:高通量的血液滤过、CPFA和血液灌流等。

        高通量滤过在20世纪90年代是非常热门的。但是著名的IVOIRE研究对高通量滤过和常规血液滤过进行了比较,发现二者生存率没有显著差异。高通量滤过现在已经不是一线的治疗手段。

        CPFA实际上是一种集成治疗,吸附柱是对细胞因子进行清除,对血液进行净化,滤过柱是对肾脏进行替代治疗。血浆经过吸附柱将细胞因子吸附后再回到血液之中去。COMPACT研究报道了CPFA对脓毒症休克患者病死率的影响,患者分成两组,一组是标准化治疗,一组是在标准化治疗的基础上进行了CPFA,原计划在18个中心纳入330例患者,但实际纳入了192例患者,开展时间是从2007年1月份到2010年11月份,研究终止的原因是前边的病例已经显示出CPFA在病死率上没有优势。此研究的主要目标是生存率和住院病死率,生存曲线可以看出两者之间在住院病死率上没有什么差异,所以这也是一个阴性的研究结果。然而,将研究深入进行分层,不同的剂量,其病死率是有显著差异的,最大剂量组的生存率是最高的。研究组看到了这个情况,所以他们又开始进行了COMPACT2研究,目前此研究在意大利进行,增加血浆CPFA的剂量来观察病情变化。所以,CPFA的效果目前尚不能下定论。

        血液灌流的流行,是因为EUPHAS研究的发表。这是一个随机对照研究,也是在意大利进行的,04-07年之间,总共纳入了64例患者,分为常规治疗组和常规治疗加灌流治疗组(PMX-B),研究的主要终点是血流动力学的变化,次要终点是生存率的结果。此研究是阳性的结果,血流动力学和SOFA评分PMX组明显改善,并且在次要指标中看到了28天生存率的改善。这个研究结果让我们非常兴奋,但也存在争议,因为研究纳入的患者数量比较少,需要更大的样本量来完善。EUPHAS2是接下来更大规模的研究,EUPHAS2主要终点是28天病死率,但研究结果是阴性的。这让我们又非常的困惑。在吸附领域,中国的彭志勇教授也为此做了很多的工作。在鼠的动物试验中,吸附柱可以对细胞因子进行清除,包括TNF,IL1-β,IL-6和IL10.综上, 高通量的血液滤过我们得到了阴性结果,CPFA我们得到了相互矛盾的结果,更进一步灌流的结果也是值得我们期待的,比如COMPACT2的结果那么我们的未来是什么呢?在脓毒症的免疫调节治疗中,血液净化治疗有很多阴性的结果,那么是不是我们就不能再谈论脓毒症的血液净化治疗了呢?

        我的结论是,我们当然将继续讨论这个话题!

        第一,虽然有很多阴性的结果,但是仍然有很多阳性的结果,在日本的meta分析显示血液净化治疗依然会给脓毒症病人来带更多益处。

        第二,在美国进行的EUPHRATES研究近日结果显示(尚未正式发表)灌流虽然在死亡率上没有显示出统计学显著减低,但是分层结果显示在器官功能衰竭小于9分、内毒素水平(EAA)在0.6-0.9之间的患者中降低了10.7%的死亡率,这有统计学意义的(p=0.0474)

        第三,在阴性的临床研究结果中,这些研究本身也是有局限性的。

        第四,在指南中,目前对于血液净化持中性结果,仍期待更多的试验结果。

        第五,大型研究只是针对部分技术,很多技术没有进行大型研究。

        第六,当我们得到阴性结果的时候,也可能是因为纳入的样本量太大,掩盖了分层的结果。这些分层结果可能是阳性的

        技术的发展是非常快的,每年都会有新的技术出现。但我们的医学知识更新是缓慢的。比如在圣地亚哥,我们在进行这样一个技术的研究,我们试图将血液中的细菌和病毒分离出来。在未来我们需要将目标确定下来,是清除内毒素,还是细胞因子,还是激活的白细胞,还是细菌或者病毒?

        总之,在ICU中发生脓毒症是非常普遍的,治疗起来也是很棘手的。2016年新版定义已经把免疫这个概念纳入到脓毒症的治疗里边去,病人会因为免疫抑制而死亡。在治疗过程中,我们可以采用体外血液净化治疗手段。一些技术现在在研究当中。虽然目前有很多阴性的研究,但是不是因为这些研究的设计不合理才导致的阴性结果呢?在未来,还是有很多需要回答的问题。比如什么样的病人需要进行哪种治疗,时机是何时,对于研究工作应该怎样去进行,是目前的集成治疗还是未来的技术呢?最终我们要清除的什么?我们需要更多的研究!