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尿毒症大毒素及其炎症和心血管疾病中的影响

时间 :  2019-01-04

      已知尿毒症患者堆积大量毒素,常规透析清除效果较差,并且有证据表明它们参与炎症或心血管疾病进程。

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白细胞介素1β(IL-1β)

      IL-1β在促炎细胞因子级联中起着重要的刺激作用,并参与动脉粥样硬化过程。动物研究已经通过检测IL-1β信号转导的遗传或药理抑制和动脉粥样硬化疾病的进展证实了致病作用。在人体研究中,IL-1β在病变冠状动脉中增加,并与斑块严重程度相关。基因多态性研究还表明白细胞介素-1受体拮抗剂蛋白(IL-1-RN)多态性与冠心病的关系,提示IL-1β与动脉粥样硬化疾病有关。IL-1β也与透析患者的左心室肥厚相关。

IL-18

      在尿毒症和人体研究中,IL-18也通常升高,在慢性肾病(CKD)患者中,升高的水平与冠状动脉钙化和心血管死亡率相关。在冠心病患者中,高IL-18水平与不稳定的冠状动脉斑块有关。在易感动物模型中,IL-18可能通过干扰素(IFN)-γ依赖过程增加斑块的形成。

IL-6

      在CKD患者和那些接受血液透析的患者中,IL-6水平的升高也与心血管死亡率和左心室肥厚相关。据报道,IL-6在动脉粥样硬化病变的发展、调节炎症细胞聚集侵入以及促进急性血栓形成的血管局部促凝作用中起着核心作用。

肿瘤坏死因子α(TNF-α)

      肿瘤坏死因子α(TNF-α)是一种细胞因子,它是由多种细胞类型响应于炎症刺激而产生的,也是其他细胞因子如IL-1的下游。它具有增强免疫应答的有效作用,并产生广泛的全身效应,包括抑制食欲和发烧。在ESRD患者中TNF-α通常升高4至5倍,并且在接受透析的患者中与左室肥厚相关。高水平的TNF-α导致心肌功能障碍和纤维化,并通过多种途径影响血管疾病,如增加凝血激活物、破坏内皮细胞结构以及促进血管的增殖和平滑肌细胞迁移。


正五聚蛋白-3(PTX3)

      正五聚蛋白-3(PTX3),一种40 kDa的急性期反应物,其中包括被认为是“长正五聚蛋白”亚科一部分的C反应蛋白(CRP)。当受到诸如TNF-α和IL-1等促炎细胞因子或先天性免疫系统的其他激活剂刺激时,它主要但不特有地由白细胞快速分泌,并且具有一般功能,包括与病原体结合以进行调理和补体激活。PTX3,类似于典型的短正五聚蛋白CRP,在许多包括CKD的研究中,已经观察到其与心血管死亡和死亡率的增加有关。PTX3对于动脉粥样硬化可能是比CRP更具体的标志物。

脂联素

      脂联素是脂肪因子的一种,研究发现其与动脉粥样硬化的发展有着可变的关系。脂联素升高与肾移植受者死亡的风险增加有关,与透析人群中的炎症细胞因子如IL-6和TNF-α相关。其他研究发现死亡率和脂联素之间呈U字形关系,表明营养不良和炎症/消瘦可能混淆存在。

瘦素

      与脂肪因子相比,瘦素在动脉粥样硬化中起着更明确的作用,通过增加内皮素而损害血管舒张并导致NO生成失调,从而促使早期动脉粥样硬化的形成。此外,瘦素可能通过增加血管平滑肌细胞中1型血管紧张素II受体的表达以及促进这些细胞的肥大来增强血管紧张素II相关的血管功能障碍。瘦素还可增加炎症因子的局部表达,从而促进炎症相关的损伤。此外,瘦素还增强血小板活化,导致血栓形成。研究表明,高水平的瘦素是急性心血管事件的独立危险因素。

内脂素

      内脂素,也称为烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)或之前称为前B细胞集落增强因子,是一种脂肪因子,主要但不是唯一由内脏脂肪组织分泌。在52 kDa时,它是尿毒症中升高的最大的中分子之一。在细胞内,它参与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的生物合成,但也在细胞外释放,其中它似乎具有广泛的作用,包括刺激血管生成和内皮细胞增殖。它还促进血管平滑肌细胞的生长,对巨噬细胞具有抗凋亡作用,并促进血管炎症和内皮损伤。在人类动脉粥样硬化斑块中发现了高水平的内脂素表达。此外,内脂素水平预测不稳定斑块的存在。

YKL-40

      YKL-40又称几丁质酶3样蛋白1(CHI3L1),其分子量为40 kDa。虽然其确切性尚不清楚,但它在炎症和血管生成中具有确切的作用。它是由活化的巨噬细胞和其他细胞分泌的,是由促炎细胞因子诱导的。已知YKL-40可以调节其他炎症标志物,如增加单核细胞趋化蛋白-1的表达和激活增加细胞增殖和存活的细胞质信号通路。YKL-40水平与中风风险在观察上相关,并且CHI3L基因(与YKL-40相关)中单核苷酸多态性纯合性也支持可能的致病作用。在透析患者中,YKL-40与已知冠心病的存在相关,尽管在其他人群中的研究不支持与冠心病的明确联系。

FGF-2

      FGF-2是生长因子家族成员之一,是一种与心肌肥大过程密切相关的信号蛋白,在心肌成纤维细胞和心肌细胞之间提供旁分泌介导。在敲除小鼠模型中,FGF-2的缺乏可防止血管紧张素II依赖性高血压的代偿性肥大,这在压力/容积过载模型中也得到了证实,这些模型可能适用于ESRD。有趣的是,血液中的FGF-2与CKD患者动脉粥样硬化的进展呈负相关,提示其在心脏疾病中有害和有益的作用。在动物模型中给予FGF-23也可以直接导致左心室肥厚,可用FGF-23阻滞剂减弱。此外,在人类观察研究中,FGF-23水平与左心室肥厚密切相关,可延伸到CKD患者。

补体因子D

      补体因子D是替代补体途径的组成部分,是C3转化酶生产中的限速步骤。它在ESRD中显著升高(4-17倍),从而导致这些患者的补体系统失调,激发他们过度的补体激活。补体激活和沉积已知在内皮细胞功能障碍和心脏缺血再灌注损伤中发挥作用。在动物模型中,阻断补体成分已被证明可减少组织损伤。

催乳素

      催乳素是一种由垂体前叶腺嗜酸细胞分泌的蛋白质激素,由于肾清除率降低和产量增加,CKD中的催乳素水平较高。催乳素被认为有不同的作用,其中一些涉及心血管疾病的不同层次。在内皮层,催乳素刺激单核细胞与内皮细胞的粘附,以响应炎性细胞因子。主要的23 kDa片段是血管生成的驱动力。发生催乳素瘤时过量的催乳素还与胰岛素敏感性受损和对脂质的不良影响有关。催乳素在心血管疾病中的作用是由催乳素瘤与男性相比心血管疾病发病风险的增加所支持的,并且在CKD患者中,催乳素水平与死亡率和心血管死亡呈正相关。

β-痕量蛋白

      β-痕量蛋白通常由肾小管自由过滤和完全代谢,在ESRD中通常升高20-30倍。在功能上,它参与前列腺素合成,并在心脏和心血管中大量表达。β-痕量蛋白水平与血液透析患者的心血管疾病和动脉粥样硬化密切相关,来自β-痕量蛋白催化途径的前列腺素具有多种心血管效应。然而,这些被认为是具有抗血栓和抗动脉粥样硬化潜力的心脏保护,并且在动物模型中基因敲除也导致加速的动脉粥样硬化。

晚期糖基化终产物(AGEs)

      晚期糖基化终产物(AGEs)是指由蛋白质和脂质的非酶糖基化作用产生的一大群不同的分子,它们可由内源性产生或由膳食来源产生,尽管后者似乎对尿毒症中积累的高水平没有太大影响。虽然在血液透析人群中的主要成分分子量在70, 14和<2 kDa,但它们存在各种大小。在透析人群中,年龄水平预测心血管死亡,并且被认为在结构上与血管疾病和炎症有关。AGEs受体还可能通过增强粘附分子表达和干扰血管NO合成而参与透析患者的内皮功能障碍。

参考文献:Martin J. Wolley, Colin A, Hutchison. Large uremic toxins: an unsolved problem in end-stage kidney disease[J].Nephrol Dial ransplant.2018,33:iii6–iii11.