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双重血浆分子吸附系统(DPMAS)在小儿急性肝功能衰竭中的应用展望

时间 :  2018-12-04

导语

      儿童肝脏疾病并不少见。从新生儿到婴儿,从儿童到青少年,儿童肝脏疾病的疾病谱非常广泛,而且许多疾病仅限于儿童人群。美国每年大约有1.5万名儿童因为肝病住院治疗,而美国的人口数量是3.257亿 (2017年)。与之对比,中国的人口数量是13.9亿(2017年),多数学者认为我国儿童肝脏疾病发生率明显高于西方国家。随着疾病谱的变化,儿童肝脏疾病的负担越来越受到重视,成为近年来临床研究进展最活跃的领域之一。

      急性肝功能损害是儿科危重症常见器官功能障碍,也可能是多器官功能障碍综合征(MODS)的一部分,严重者发展为急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)。临床医疗技术的发展,使严重肝损害的预后有所改观,特别是人工肝技术和肝移植的成功改善了ALF的预后,但仍然是儿童重症医学(PICU)面临的救治难题。儿童急性肝衰竭的病死率可高达50%~70%,已成为PICU重要临床问题。如何进一步改善患儿预后,提高救治成功率,需要引起我们的足够重视并共同努力。

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儿童急性肝衰竭的定义

      作为一种临床综合征,国际上对儿童急性肝衰竭(pediatric acute liver failure,PALF)通常定义为:原先无肝脏损害,8周内突发严重肝功能障碍,注射维生素K1无法纠正的凝血障碍、凝血酶原时间(PT)>20 S或国际标准化比值(INR)>2.0,可无肝性脑病;或肝性脑病合并凝血障碍,PT>15 S或INR>1.5。

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儿童急性肝衰竭的流行病学与病因

      在国内,PALF的发病率尚无流行病学资料可以参考,美国约为5.5/100万。

      感染性疾病、代谢性疾病、药物/毒物、自身免疫性疾病、血管性疾病、恶性肿瘤性疾病是儿童肝衰竭的六大重要原因,但有相当部分(18%~47%)的肝衰竭患儿病因不明。欧美国家PALF病因以对乙酰氨基酚中毒为主,约占到近50%,其次是遗传代谢疾病和先天性肝胆畸形等。亚太地区主要是病毒性肝炎和登革热病毒感染,其次是遗传代谢性疾病、先天畸形、药物中毒等。对乙酰氨基酚、尼美舒利、部分中草药中毒是PICU常见的药物性肝衰竭。在我国严重脓毒症也是PALF的重要原因,同时增加了脓毒症治疗难度。

      PALF病因与年龄有关,代谢性疾病(特别是肝豆状核变性)是婴幼儿最常见病因,年长儿病因依次为病毒感染、中毒、代谢性疾病及自身免疫性疾病。

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儿童急性肝衰竭的临床表现

      PALF经常以黄疸和凝血功能障碍引起出血为突出表现。可以不出现肝性脑病,也可以在发生ALF后几天或几周内出现肝性脑病。脓毒症肝功能障碍主要表现为黄疸或高胆红素血症,以直接胆红素升高为主,血清转氨酶升高可不明显。

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儿童急性肝衰竭的治疗现状

      PALF是PICU危重症之一,迄今仍缺乏特效的治疗方法。近年来对于PALF的治疗,主要体现在人工肝支持治疗和肝移植。目前公认的最有效的治疗方法是肝移植,但由于供肝短缺,远远不能满足临床需求,部分需要紧急肝移植的患儿在等待供肝过程中死亡,符合肝移植标准未能进行移植的PALF患儿病死率高达80%。人工肝支持系统(artificial liver support system,ALSS)能暂时替代部分肝脏功能,帮助患者渡过肝衰竭危险期,并为肝脏功能恢复创造条件或作为肝脏移植的“桥梁”。此类技术在成人ALF抢救中获得了较多经验,成为各种重症肝功能衰竭的重要治疗手段之一。但儿科少有资料可循。因此,重视和发展儿童ALSS技术的应用具有非常重要的意义。

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人工肝技术治疗PALF机制

      ALSS是基于肝细胞的强大再生能力,通过体外的机械、理化和生物装置,清除各种有害物质,补充必需物质,改善内环境的方法。ALSS能暂时替代衰竭肝脏的部分功能,为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植。ALSS分为非生物型、生物型和混合型三种。

      ALSS可以部分替代肝细胞代谢解毒功能,清除水溶性及与蛋白结合毒素,同时可以稳定内环境,有利于肝细胞再生。其治疗PALF的机制包括:

      ⑴清除内源性毒素:内源性毒素主要指各种代谢中间产物,如氨、胆红素、胆汁酸、短链脂肪酸、假性神经递质、酚、硫醇等;

      ⑵清除细胞因子:TNF-α、IL-18和IL-10等炎性细胞因子与肝细胞损伤密切相关;

      ⑶清除外源性毒素外源性毒素主要指内毒素;

      ⑷稳定肝脏及全身血流动力学。

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人工肝技术治疗PALF的模式

      目前,应用于儿童ALF的基本模式包括血液灌流(hemoperfusion,HP)、连续性静-静脉滤过透析(continuous venovenous hemodiafiltration,CVVHDF)、高容量血液滤过(high volume hemofiltration,HVHF)、血浆置换(plasma exchange,PE)、血浆吸附(plasma absorption,PA)等。其中,PA是利用血浆分离技术滤出血浆,再根据病情治疗需要,选择不同吸附器,单独应用HA330-II中性大孔吸附树脂或者BS330胆红素吸附柱或者两者联合应用进行双重血浆分子吸附系统(DPMAS)治疗,选择清除炎症介质、胆红素和胆汁酸。由于血液有形成分不与吸附介质接触,从而避免了HP 对血细胞的不良反应,消耗血浆量少。此外,在临床工作中,应根据病情选用PE、HP、血液滤过、DPMAS等方法单用或联台应用,如HP+CVVHDF、PE+DPMAS、PE+HVHF/CVVHDF、PA+HVHF/CVVHDF等,这也是非生物型人工肝应用的发展趋势。

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DPMAS治疗PALF的应用展望

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      DPMAS作为一种创新型的非生物型人工肝技术,以其疗效显著、优势独特(不仅能够吸附胆红素,还能够清除炎症介质,不耗费血浆,同时弥补了特异性吸附胆红素的不足)纳入《非生物型人工肝治疗肝衰竭指南(2016年版) 》,从而得到权威人工肝基地认可,被广泛应用成人ALF的治疗。而且,上海交通大学附属儿童医院重症医学科在编制《非生物型人工肝/血液净化治疗儿童急性肝衰竭技术规范—上海交通大学附属儿童医院重症医学科诊疗技术规范》时,同样将DPMAS列入“规范“之中,认为”DPMAS 对于降低血胆红素水平,改善肝功能,能取得与PE 相同的疗效,但避免了应用血浆的风险。DPMAS 适合于存在高炎症介质诱导肝损伤伴严重黄疸(TBIL>171 μmol/L)患儿,如重症噬血细胞综合征、严重系统性红斑狼疮导致的肝损害。“这就初步为DPMAS用于治疗PALF奠定了理论基础。同时,在吸附产品销售中心近年来的学术推广工作开展中,临床对开展DPMAS技术治疗PALF抱有相当大的”敢为天下先缓解患儿临床预后“的学术兴趣,并且已经有应用DPMAS治疗PALF的成功实践,同样为DPMAS用于治疗PALF奠定了实践基础。

综上,不低的PALF发病率、扎实的理论背景、成功的临床实践,为逐步广而推之DPMAS治疗儿童急性急性肝功能衰竭奠定了强大的基础。展望未来,星火也能燎原!