梅长林 胡小红
第二军医大学长征医院肾内科    解放军肾脏病研究所
    皮肤瘙痒是尿毒症最常见的临床表现之一。早期研究报告 尿毒症 瘙痒症发生率为22%-86%，儿童尿毒症瘙痒症发生率约9.1% [1]。DOPPS I 和DOPPS II 研究分别报告维持性血液透析患者瘙痒症发生率高达45%和42%。尿毒症瘙痒症严重影响患者生活质量，同时研究还显示尿毒症瘙痒症是尿毒症患者死亡的一个不可忽视的相关因素[2]。瘙痒虽然不是导致CKD 患者死亡的直接因素，但它作为一个相关因素已经普遍被人们所重视。本文就尿毒症瘙痒症的临床表现、发生机制以及治疗进展等作一综述。
    1 尿毒症瘙痒症的临床表现
    尿毒症皮肤瘙痒主要表现为全身或局部不同程度的瘙痒，发生部位以背部、四肢、胸部和头部为常见。尿毒症瘙痒症轻重不一，症状较轻者可间歇发作，每次持续若干分钟，而症状较重者发作可持续较长时间，夜间往往是症状最重的时候。许多因素(如高温、出汗和情绪激动等)可加重瘙痒，寒冷、热水冲淋可减轻症状。瘙痒程度与患者年龄、性别、所患肾脏病类型无明显相关[3]。由于瘙痒是患者的主观感觉，有明显的个体差异。目前最常使用的瘙痒程度评价方法是可视模拟评分法（Visual analogue scale, VAS），即用一条长约10cm 的游动标尺，一面标有10 个刻度，两段分别为“0 分”端和“10 分”端，“0 分”表示无痒，“10 分”表示难以忍受的瘙痒，测评时将有刻度的一侧背向患者，患者根据自己的感受，在0～10 分之间标出自己的瘙痒程度。VAS<4.0 为轻度瘙痒症，4.0 ～6.9 为中度瘙痒症，VAS>7.0 则为重度瘙痒症。研究显示，中重度尿毒症瘙痒症分别占瘙痒症患者28.0%和25.7%[4]。
    尿毒症患者皮肤经搔抓后可出现继发性损害，如抓痕、血痂、色素沉着、湿疹和皮肤肥厚，也可产生表皮脱落、反复感染、结节痒疹和皮肤苔藓样变等皮肤损伤。
    尿毒症瘙痒还可引起患者睡眠障碍、焦虑、抑郁，形成慢性疲劳，极大地影响患者的生活质量。研究显示，重度瘙痒症（VAS>7.0）患者中，30.48%受到持续不断地瘙痒影响，15.67%夜间无法入眠；中度瘙痒症（VAS 4.0 ～6.9）则分别为10.42%和2.08%[4]。中重度瘙痒症与抑郁症状发生的风险系数（adjusted odds，AOR）分别为1.51 和1.73[2]。DOPPS 研究认为，瘙痒虽然不是导致CKD 患者死亡的直接因素，但睡眠质量是影响CKD 患者预后的一个重要因素[2]。Narita 等则认为，重度尿毒症瘙痒症与死亡相关，HR 为1.595[4]。
    2 瘙痒发生的神经生理
    研究发现，皮肤感受瘙痒同样需外周感受器、传人通路和中枢感觉器官共同完成。瘙痒的外周感受器为无髓鞘的C 型纤维末梢，虽然这些瘙痒相关的C 纤维在解剖学上与痛觉的传人纤维相同，但功能不同，这种在传入神经纤维中发现的慢传导的C 纤维被认为是传导瘙痒信号的特殊途径。冲动由无髓鞘的C 型纤维经脊髓的背侧传至脊髓后角细胞，通过对侧的脊髓丘脑束上传至中枢神经系统，并在丘脑与下丘脑之间形成网状传递系统，直达躯体感觉皮层，继而引起强烈的搔抓欲。外周和中枢形成特殊的反应模式和投射是瘙痒形成的神经通路基础[5]。皮肤角质形成细胞在瘙痒的发病中具有重要作用，病理条件下，角质形成细胞可以分泌细胞因子、胺类、神经肽、神经生长因子、类罂粟碱和类花生酸等多种内源性致痒物质，刺激肥大细胞释放组胺或直接刺激皮肤C 神经纤维感受器诱发皮肤瘙痒。角质形成细胞可以表达多种与瘙痒密切相关的选择性受体，如组胺受体、神经肽受体、神经因子受体、大麻素受体、蛋白酶活化受体-2(proteinase activated receptor-2，PAR-2)和瞬时感受器电位受体亚型 -1(transient receptorpotential vanilloid-1，TRPV-1)等[5]。
    组胺是最早发现的瘙痒介质之一，其他介质还包括蛋白酶、5-羟色胺、白介素-2、白介素-31、白三烯B4、乙酰胆碱、阿片样肽等。外周化学介质能引起实验性瘙痒，这些介质可能通过直接激活外周感觉神经元细胞或与游离神经末梢上的特异性受体结合，或者间接激活次级细胞(如肥大细胞)等产生痒感。不同的瘙痒介质，其致痒机制亦不尽相同。由机械不敏感C 纤维mechano-in-sensitiveC-fiber，CMi)对组胺应答而产生的瘙痒为组胺依赖型瘙痒，而机械-热敏感C 纤维(mechano-heat-sensitive C-fiber，CMH)对组胺以外的介质产生应答而引起的瘙痒则称为组胺非依赖型瘙痒[6]。
    肥大细胞等释放多种瘙痒介质，从而激活C 纤维末梢的瘙痒感受器，其中肥大细胞的解剖学位置和皮肤神经传入纤维很近，它们之间存在密切的递质联系，相互应答相互作用产生正性反馈，引发瘙痒。肥大细胞激活后，通过两个受体激活相邻的C 纤维：①释放组胺，激活C 纤维上的H1 受体；②释放纤维蛋白溶酶，激活C 神经纤维末端的PAR-2，激活的冲动向上传递至中枢神经系统，导致搔抓。
    3 尿毒症瘙痒症发病机制
    尿毒症瘙痒的形成是一个复杂的病理生理过程，它与多种尿毒症因素及非尿毒症因素有关。具体与下列因素可能有关，目前尚无可靠证据表明以下单因素能够导致尿毒症瘙痒的发生。
    3.1 皮肤水分含量减少 皮肤干燥是尿毒症患者最常见的表现之一，原因可能为皮脂腺和汗腺的萎缩、外分泌功能障碍、皮肤角质层pH 升高和表皮中维生素A 浓度的升高等。研究表明，有瘙痒表现的透析患者皮肤角化层的水分减少，皮肤干燥的严重程度与瘙痒的发生率存在显著的相关性[7]。
    3.2 免疫炎症假说 该假说认为，尿毒症瘙痒是一种系统性炎症反应，而非局部皮肤疾病。研究显示[8]，有瘙痒症状的透析患者，其免疫系统中的CXC 趋化性细胞因子受体3(CXCR3)与γ-干扰素的表达均明显高于无瘙痒症状的患者。此外，这些患者血清中的C 反应蛋白、IL-6 等炎性标记物也较无瘙痒症状的患者有所增加，而血浆白蛋白及转铁蛋白水平较无瘙痒者低下，表明尿毒症瘙痒的发生其本质就是一种炎症反应。
    3.3 阿片类物质假说 阿片样物质是一类中枢神经系统的神经递质，是免疫系统中重要的调节因子，尿毒症瘙痒与机体皮肤细胞和淋巴细胞的阿片类μ-受体过度表达有关，这是内源性阿片系统的紊乱引起的[9]。尿毒症患者血清中β-内啡肽／强啡肽比值的升高可导致μ-受体的过度激活，同时伴随κ-受体的下调。κ-受体激动剂纳呋拉啡和μ-受体拮抗剂纳曲酮可改善血透患者的瘙痒症状，这也进一步证实了阿片类物质在瘙痒发生中的可能性作用[10]。
    3.4 组胺与甲状旁腺激素机制 血浆中组胺水平的升高可能与瘙痒的发生有关。PTH 能刺激肥大细胞增生，进而引起组胺释放增加。有研究显示，尿毒症皮肤瘙痒患者血清中组胺水平较无皮肤瘙痒者明显增高，用5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗剂在一定程度上能起到抑制瘙痒的作用。但是患者皮肤瘙痒的严重程度与血浆中组胺水平的高低并无一定的联系。有报道称，行甲状旁腺切除术后的患者，其瘙痒症状可完全消失。但是，并不是所有甲状旁腺功能亢进的患者都会有瘙痒的发生。此外，真皮细胞的增生与血清PTH 浓度没有直接关系，而无瘙痒患者的肥大细胞数量和血清PTH 浓度与尿毒性瘙痒患者相比，也无明显区别。另外，PTH 进一步促进钙盐．镁盐等在皮肤的沉积，引起皮肤瘙痒。
    此外，尿毒症瘙痒的发生还与透析方案的选择、蛋白质衍生物、贫血等有关。部分行血液透析的尿毒症患者瘙痒症状的发生率增加，其原因可能是透析增加了患者与致痒物质(如消毒用的碘、环氧树脂，福尔马林、环氧乙烷及甲醛等)的接触。