【干货】血浆紧缺形式下非生物人工肝的发展之我见1
发布时间：2017-06-29
肝脏疾病严重危害人类健康，其发病率与死亡率均位居前列。各种原因所致的重型肝炎及肝脏功能损伤临床上十分常见，病毒性肝炎、肝硬化、酒精性肝病、药物性肝炎、代谢性疾病、自身免疫性疾病、肝肿瘤、外科手术、严重感染等均可引起或加重肝脏损害，严重时出现肝衰竭。肝衰竭是由多种病因引起的严重肝损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床症候群，病死率高。
内科综合治疗、人工肝支持和肝脏移植是重型肝炎及肝衰竭三种基本治疗方法。内科综合治疗强调基础护理和一般的支持对症处理，缺乏清除肝脏毒素和促进肝细胞再生的有效手段，疗效欠佳。肝脏移植仍是最有效的治疗手段。但由于供肝短缺、肝衰竭以急性为主而供肝在时间上无法满足要求，至少有30%以上适合肝移植的病例无法得到手术机会。这两方面的因素促使新型治疗手段——人工肝支持系统应运而生。由于人工肝可以使患者能够顺利过渡到肝脏自我修复期或肝移植手术时机，使得人工肝在临床治疗上得到广泛应用。
人工肝治疗的机制是基于肝细胞的强大再生能力，通过体外的机械、理化和生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，暂时替代衰竭肝脏的部分功能，为肝细胞再生、肝功能恢复创造条件或改善症状，成为肝移植的桥梁。人工肝分为非生物型人工肝、生物型人丁肝及混合型人工肝。在未来相当长的一段时间内，非生物型人工肝仍将是临床最为成熟和广泛开展的人工肝模式。
非生物型人工肝是以血液透析、血液滤过、血液灌流、血浆置换、连续性血液净化等血液净化技术清除体内毒性物质，从而维持人体内环境稳定。非生物型人工肝应用于临床20余年来，在临床取得很大进展。现阶段血浆置换（PE）仍是国内治疗肝衰竭应用最为普遍的非生物型人工肝模式。但随着临床医学的发展变化，加之生物工程学进步和临床技术的创新，为人工肝技术的发展及应用提供了巨大的机遇和挑战。
1 血浆紧缺
随着社会经济水平提高以及医疗保险范围的不断扩大，特别是新农合工作的深入开展，医疗机构的业务量不断攀升，而同时农村人口用血多献血少，致使临床用血量呈刚性增长。同时现代医学的进步，医疗新技术不断出现，临床业务量的增长进一步带动了临床用血（浆）量的攀升。令人遗憾的是，临床用血（浆）在增加，献血（浆）人数并没有同步上升，这就不得不面对需求量越来越大和血液制品原料供应逐渐萎缩、供不应求的困局。据中华人民共和国卫生部数据，2016年我国采浆量仅6000余吨，而实际需要量达到14000吨以上，至少需8000吨才能保证基本的血液制品使用需求，目前血液制品的投浆量和需求呈现高度失衡！
如何挖掘、组合应用新型人工肝技术与方法成为必然的选择。
2 新型人工肝技术的开展
近年来一些新的人工肝治疗技术开始在临床上使用，在取得较好疗效的同时并能节约血浆、白蛋白的用量。⑴血液（浆）灌流
可吸附相对分子质量为500～30,000的物质，除吸附致肝性脑病物质外，对内毒素、细胞因子等炎性介质有较强的吸附作用，亦能吸附部分胆红素。可清除芳香族氨基酸氨、短链脂肪酸、γ-氨基丁酸、Na+-K+-ATP酶抑制物等致肝昏迷物质。⑵胆红素吸附
特异性清除胆红素，明显降低血清胆红素水平。⑶双重血浆分子吸附系统
简称DPMAS，是由胆红素吸附联合树脂吸附构成的新型人工肝模式，具有高效清除肝衰竭毒素的能力，极大节约了血浆资源，同时联合其他血液净化方式，比如PE，迅速改善黄疸症状的同时清除炎性介质等有害物质，改善患者的肝脏功能，同时补充白蛋白、凝血因子，使患者的凝血功能改善，预防出血，并且减少血浆使用量，能显著提高临床疗效。⑷
持续性血液透析滤过（CFDF）
长时间的连续不断的进行血液透析和血液滤过，以替代病损的脏器部分功能。因其连续不断的清除水、中、小分子代谢毒素，弥补了滤过对氮质清除不足的缺点，溶质的清除是对流和弥散的双重作用结果，更符合生理状态，可以连续的保持机体内环境水、电解质、酸碱平衡和血液动力学的稳定性，消除炎症介质、改善营养支持。适于合并肾衰、脑水肿的人工肝支持治疗，缺点是不能有效清除大分子的蛋白结合毒素。将PE与CHDF结合起来，可以相得益彰，互相弥补缺陷，发挥各自优势，是较理想的人工肝联合治疗模式。⑸血液灌流联合连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)
两种治疗方式结合起来，优势互补，全面清除患者血液中的毒物、致病因子以及调节水、电解质平衡，从而达到内环境的平衡。⑹配对血浆置换吸附滤过：是将血浆置换、胆红素吸附和血浆滤过3种方法串联或并联使用的联合治疗模式，先行低容量血浆置换，继之血浆胆红素吸附并联血浆滤过，可补充一定的凝血因子，纠正凝血功能紊乱，血浆胆红素吸附与血浆滤过可清除中小分子毒物，也可清除循环中过多的炎性介质以恢复机体正常的免疫功能，同时纠正水、电解质、酸碱失衡。
3 人工肝模式的选择
各种非生物型人工肝治疗方法都有各自的特点及缺点，包括对肝衰竭毒素的清除效果、反弹率、并发症、对治疗机器的要求、操作繁琐度、卫生经济学等。各人工肝治疗中心应根据具体情况，包括医疗设备现状、耗材获取与服务状况、技术掌握现状、当地医保情况、患者期望与需求等方面，选择合适的人工肝模式开展治疗。
4 治疗时机
不同病因导致肝衰竭、肝衰竭不同时期、患者疾病的具体情况，很大程度上决定了病程的预后转归。临床医护人员应该选择最佳适应证及早期治疗，有助于合理利用紧缺的血浆、白蛋白等资源，并取得良好的治疗效果。
综上所述，虽然目前临床血浆、白蛋白的来源是困难的，但是解决问题的方法也是多方面的，只要持续不懈的继续努力，合理选择人工肝方式，必将在丰富和推动人工肝技术的发展的同时，不断提高肝衰竭治疗水平，改善患者预后。
肝脏疾病严重危害人类健康，其发病率与死亡率均位居前列。各种原因所致的重型肝炎及肝脏功能损伤临床上十分常见，病毒性肝炎、肝硬化、酒精性肝病、药物性肝炎、代谢性疾病、自身免疫性疾病、肝肿瘤、外科手术、严重感染等均可引起或加重肝脏损害，严重时出现肝衰竭。肝衰竭是由多种病因引起的严重肝损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床症候群，病死率高。
内科综合治疗、人工肝支持和肝脏移植是重型肝炎及肝衰竭三种基本治疗方法。内科综合治疗强调基础护理和一般的支持对症处理，缺乏清除肝脏毒素和促进肝细胞再生的有效手段，疗效欠佳。肝脏移植仍是最有效的治疗手段。但由于供肝短缺、肝衰竭以急性为主而供肝在时间上无法满足要求，至少有30%以上适合肝移植的病例无法得到手术机会。这两方面的因素促使新型治疗手段——人工肝支持系统应运而生。由于人工肝可以使患者能够顺利过渡到肝脏自我修复期或肝移植手术时机，使得人工肝在临床治疗上得到广泛应用。
人工肝治疗的机制是基于肝细胞的强大再生能力，通过体外的机械、理化和生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，暂时替代衰竭肝脏的部分功能，为肝细胞再生、肝功能恢复创造条件或改善症状，成为肝移植的桥梁。人工肝分为非生物型人工肝、生物型人丁肝及混合型人工肝。在未来相当长的一段时间内，非生物型人工肝仍将是临床最为成熟和广泛开展的人工肝模式。
非生物型人工肝是以血液透析、血液滤过、血液灌流、血浆置换、连续性血液净化等血液净化技术清除体内毒性物质，从而维持人体内环境稳定。非生物型人工肝应用于临床20余年来，在临床取得很大进展。现阶段血浆置换（PE）仍是国内治疗肝衰竭应用最为普遍的非生物型人工肝模式。但随着临床医学的发展变化，加之生物工程学进步和临床技术的创新，为人工肝技术的发展及应用提供了巨大的机遇和挑战。
1 血浆紧缺
随着社会经济水平提高以及医疗保险范围的不断扩大，特别是新农合工作的深入开展，医疗机构的业务量不断攀升，而同时农村人口用血多献血少，致使临床用血量呈刚性增长。同时现代医学的进步，医疗新技术不断出现，临床业务量的增长进一步带动了临床用血（浆）量的攀升。令人遗憾的是，临床用血（浆）在增加，献血（浆）人数并没有同步上升，这就不得不面对需求量越来越大和血液制品原料供应逐渐萎缩、供不应求的困局。据中华人民共和国卫生部数据，2016年我国采浆量仅6000余吨，而实际需要量达到14000吨以上，至少需8000吨才能保证基本的血液制品使用需求，目前血液制品的投浆量和需求呈现高度失衡！ 如何挖掘、组合应用新型人工肝技术与方法成为必然的选择。
2 新型人工肝技术的开展
近年来一些新的人工肝治疗技术开始在临床上使用，在取得较好疗效的同时并能节约血浆、白蛋白的用量。⑴血液（浆）灌流 可吸附相对分子质量为500～30,000的物质，除吸附致肝性脑病物质外，对内毒素、细胞因子等炎性介质有较强的吸附作用，亦能吸附部分胆红素。可清除芳香族氨基酸氨、短链脂肪酸、γ-氨基丁酸、Na+-K+-ATP酶抑制物等致肝昏迷物质。⑵胆红素吸附 特异性清除胆红素，明显降低血清胆红素水平。⑶双重血浆分子吸附系统 简称DPMAS，是由胆红素吸附联合树脂吸附构成的新型人工肝模式，具有高效清除肝衰竭毒素的能力，极大节约了血浆资源，同时联合其他血液净化方式，比如PE，迅速改善黄疸症状的同时清除炎性介质等有害物质，改善患者的肝脏功能，同时补充白蛋白、凝血因子，使患者的凝血功能改善，预防出血，并且减少血浆使用量，能显著提高临床疗效。⑷ 持续性血液透析滤过（CFDF） 长时间的连续不断的进行血液透析和血液滤过，以替代病损的脏器部分功能。因其连续不断的清除水、中、小分子代谢毒素，弥补了滤过对氮质清除不足的缺点，溶质的清除是对流和弥散的双重作用结果，更符合生理状态，可以连续的保持机体内环境水、电解质、酸碱平衡和血液动力学的稳定性，消除炎症介质、改善营养支持。适于合并肾衰、脑水肿的人工肝支持治疗，缺点是不能有效清除大分子的蛋白结合毒素。将PE与CHDF结合起来，可以相得益彰，互相弥补缺陷，发挥各自优势，是较理想的人工肝联合治疗模式。⑸血液灌流联合连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH) 两种治疗方式结合起来，优势互补，全面清除患者血液中的毒物、致病因子以及调节水、电解质平衡，从而达到内环境的平衡。⑹配对血浆置换吸附滤过：是将血浆置换、胆红素吸附和血浆滤过3种方法串联或并联使用的联合治疗模式，先行低容量血浆置换，继之血浆胆红素吸附并联血浆滤过，可补充一定的凝血因子，纠正凝血功能紊乱，血浆胆红素吸附与血浆滤过可清除中小分子毒物，也可清除循环中过多的炎性介质以恢复机体正常的免疫功能，同时纠正水、电解质、酸碱失衡。
3 人工肝模式的选择
各种非生物型人工肝治疗方法都有各自的特点及缺点，包括对肝衰竭毒素的清除效果、反弹率、并发症、对治疗机器的要求、操作繁琐度、卫生经济学等。各人工肝治疗中心应根据具体情况，包括医疗设备现状、耗材获取与服务状况、技术掌握现状、当地医保情况、患者期望与需求等方面，选择合适的人工肝模式开展治疗。
4 治疗时机
不同病因导致肝衰竭、肝衰竭不同时期、患者疾病的具体情况，很大程度上决定了病程的预后转归。临床医护人员应该选择最佳适应证及早期治疗，有助于合理利用紧缺的血浆、白蛋白等资源，并取得良好的治疗效果。
综上所述，虽然目前临床血浆、白蛋白的来源是困难的，但是解决问题的方法也是多方面的，只要持续不懈的继续努力，合理选择人工肝方式，必将在丰富和推动人工肝技术的发展的同时，不断提高肝衰竭治疗水平，改善患者预后。
