【文献解读】全球首个HP(HA130)+ HD多中心RCT研究重磅发表！
发布时间：2022-09-23
研究背景
血液透析治疗的目的是清除终末期肾病患者体内蓄积的尿毒症毒素。由于膜通透性的限制，对大量中大分子尿毒症毒素，如β2微球蛋白和甲状旁腺激素（iPTH）清除效果不佳，可在患者体内蓄积。iPTH、 β2微球蛋白等中大分子尿毒症毒素，是透析患者并发症的重要病因，引起透析相关淀粉样变性、营养不良、尿毒症瘙痒症(UP) 、心血管疾病等并发症，影响患者生存质量。虽然高通量血液透析（HFHD）和血液透析滤过（HDF）相比低通量血液透析（LFHD）增加中分子清除率，但临床结局仍不理想。高通量透析需要较为严格的透析用水质量，对于不具备纯水透析条件的医院更加需要的是易于开展的清除中大分子尿毒症毒素的血液净化技术。之前的研究表明，HP 联合 HD（HP+HD）可以提高中等分子量毒素的清除率，改善UP等症状。HP+HD改善临床结局和生活质量的观察结果，需进一步的证据。
研究目的及研究目标
研究目的：评价HA130血液灌流器联合血液透析治疗对维持性血液透析患者中分子毒素的清除效率及对患者生存质量的影响
研究目标：明确HA130血液灌流对中分子毒素的清除效率及患者生存质量的影响探索低通量透析联合血液灌流替代高通量透析的可行性
研究方法
将接受过8周的LFHD洗脱期治疗，符合表1所示的纳入、排除和退出标准的440例患者被随机分为LFHD、HFHD、HP+LFHD和HP+HFHD四组，比例为1：1：1：1，详见图1。
（图1）
LFHD组与HFHD组采用透析治疗每次4h，每周3次；HP+LFHD组与HP+HFHD组则是采用每周1次先HP+HD 2小时，接着HD治疗 2小时，每周2次HD治疗4h的治疗方案，详见图2。
（图2）
各组均采用碳酸氢盐透析液，钙离子浓度1.25～1.5mmol/L
透析液流量500ml/L，血流量200～300ml/min
抗凝剂，参照血液净化标准操作规程
HD：普通肝素首剂0.3～0.5mg/kg，追加剂量5～10mg/h，或低分子肝素60～80U/kg；
HP：普通肝素首剂0.5～1.0mg/kg，追加剂量10～20mg/h，或低分子肝素60～80U/kg
合并用药
降压药物：ACEI/ARB、CCB、αβ受体阻滞剂
贫血治疗：EPO、铁剂
骨矿物质代谢异常：骨化三醇、降磷药物、钙剂
其他：抗心律失常药物、抗血小板药物等
在基线及治疗后第3、6、12个月第一周第一次透析前随访采集数据和样本
评价指标
1、主要疗效评价指标：溶质清除评价
变化值：治疗后3、6、12个月，β2微球蛋白和iPTH较基线的变化值
变化率：治疗后3、6、12个月，β2微球蛋白和iPTH较基线的变化率
计算公式为 (β2微球蛋白或iPTH基线值-访视点值)/基线值×100%
2、次要疗效评价指标：生活质量评价
变化值：治疗后3、6、12个月，瘙痒评分较基线的变化值
变化率：治疗后3、6、12个月，瘙痒评分较基线的变化率
3、安全性指标
每个访视点的血常规和生化检查，以确定对研究对象的可能影响
研究结果
1、β2微球蛋白清除效果
从β2微球蛋白的变化值来看，研究结果显示：LFHD组3个月一过性明显升高， HP+LFHD组6个月开始明显持续降低，HFHD组和HFHD+HP组3个月开始明显持续降低，详见图3。
（图3：β2微球蛋白变化值的动态变化）
治疗后12个月β2微球蛋白下降值， HP+LFHD组显著高于LHD组，HFHD+HP组显著高于HHD组， HP+LFHD组显著高于HHD组，详见图4。
（图4：12个月β2微球蛋白变化值的比较）
从β2微球蛋白的变化率来看，研究结果显示：LHD组3个月一过性明显升高，HHD组和LHD+HP组6个月开始明显持续降低，HHD+HP组3个月开始明显持续降低，详见图5。
（图5：β2微球蛋白变化率的动态变化）
治疗后12个月β2微球蛋白下降率，LHD+HP组显著高于LHD组，HHD+HP组显著高于HHD组，LHD+HP组显著高于HHD组，详见图6。
（图6：12个月β2微球蛋白变化率的比较）
对治疗模式对β2微球蛋白清除率影响进行析因分析，以治疗12个月后β2微球蛋白较基线下降率为因变量，基线β2微球蛋白、是否HFHD、是否HP、透析器通量 +HP为自变量构建一般线性模型。分析结果显示，治疗后12个月β2微球蛋白下降率，HFHD显著提高13.21%，HP显著提高8.28%，联合治疗额外再提高6.22%，但HFHD与HP交互作用无统计学意义，详见图7。
（图7）
2、iPTH清除效果
从iPTH的变化值来看，研究结果显示治疗后iPTH变化值，LFHD组和HFHD组无明显变化，LFHD+HP组6个月开始明显持续降低，HHD+HP组12个月明显降低，详见图8。
（图8：iPTH变化值的动态变化）
治疗后12个月iPTH下降值，LFHD+HP组显著高于LHD组，LFHD+HP组显著高于HHD组，HHD+HP组显著高于HHD组，详见图9。
（图9：12个月iPTH变化值的比较）
从iPTH的变化率来看，LFHD组无明显变化，HFHD组6个月开始明显持续升高，LFHD+HP组6个月开始明显持续降低，HHD+HP组12个月明显降低，详见图10。
（图10：iPTH变化率的动态变化）
LFHD+HP组显著高于LFHD组，LFHD+HP组显著高于HHD组，HHD+HP组显著高于HHD组，详见图11。
（图11：12个月iPTH变化率的比较）
对治疗模式对iPTH清除率的影响进行析因分析，以治疗12个月后iPTH较基线下降率为因变量，基线iPTH、是否HFHD、是否HP、是否HFHD + HP为自变量构建一般线性模型。分析结果显示治疗后12个月，HP显著提高iPTH下降率22.04%，HFHD和HFHD与HP交互作用无统计学意义，详见图12。
（图12）
3、瘙痒症状的改善情况
从瘙痒Duo氏改良评分的变化值来看，LFHD组和HFHD组12个月显著升高，LHD+HP组和HHD+HP组3个月开始明显持续降低，治疗后12个月瘙痒评分下降值，LFHD+HP组显著高于LHD组，HFHD+HP组显著高于HHD组，LFHD+HP组显著高于HFHD组，详见图13。
（图13）
从瘙痒Duo氏改良评分的变化率来看，LHD组和HHD组12个月显著升高，LHD+HP组和HHD+HP组3个月开始明显持续降低；治疗后12个月瘙痒评分下降率，LHD+HP组显著高于LHD组，HHD+HP组显著高于HHD组，LHD+HP组显著高于HHD组，详见图14。
（图14）
4、安全评估
不良事件角度：灌流组和非灌流组无差异。表明长期HA130灌流治疗，并未增加透析患者的不良事件，详见图15。
（图15）
研究结论
研究结果显示：
1、HP显著降低iPTH，而LFHD和HFHD无明显疗效；
2、HFHD和HP显著降低β2微球蛋白，而LFHD无明显疗效；
3、HP显著改善瘙痒症状，而LFHD和HFHD增加瘙痒症状；
4、HP+LFHD治疗模式在降低iPTH和β2微球蛋白、改善瘙痒方面，疗效优于HFHD。
研究结果表明，长期HP（HA130）联合HD治疗可显著降低MHD患者β2微球蛋白和iPTH水平，改善瘙痒症状。增加HA130血液灌流不仅可以减少因尿毒症毒素滞留引起的并发症，如果能尽早应用，也有望成为预防此类并发症的一种途径。
专家评述
Ronco教授
国际肾脏病研究院主席Claudio Ronco教授撰文点评：该研究的重要结果支持了HP+HD的应用，具有重要意义，有望为慢病患者开辟一种有广阔前景的治疗机会。
研究背景
血液透析治疗的目的是清除终末期肾病患者体内蓄积的尿毒症毒素。由于膜通透性的限制，对大量中大分子尿毒症毒素，如β2微球蛋白和甲状旁腺激素（iPTH）清除效果不佳，可在患者体内蓄积。iPTH、 β2微球蛋白等中大分子尿毒症毒素，是透析患者并发症的重要病因，引起透析相关淀粉样变性、营养不良、尿毒症瘙痒症(UP) 、心血管疾病等并发症，影响患者生存质量。虽然高通量血液透析（HFHD）和血液透析滤过（HDF）相比低通量血液透析（LFHD）增加中分子清除率，但临床结局仍不理想。高通量透析需要较为严格的透析用水质量，对于不具备纯水透析条件的医院更加需要的是易于开展的清除中大分子尿毒症毒素的血液净化技术。之前的研究表明，HP 联合 HD（HP+HD）可以提高中等分子量毒素的清除率，改善UP等症状。HP+HD改善临床结局和生活质量的观察结果，需进一步的证据。
研究目的及研究目标
研究目的：评价HA130血液灌流器联合血液透析治疗对维持性血液透析患者中分子毒素的清除效率及对患者生存质量的影响
研究目标：明确HA130血液灌流对中分子毒素的清除效率及患者生存质量的影响探索低通量透析联合血液灌流替代高通量透析的可行性
研究方法
将接受过8周的LFHD洗脱期治疗，符合表1所示的纳入、排除和退出标准的440例患者被随机分为LFHD、HFHD、HP+LFHD和HP+HFHD四组，比例为1：1：1：1，详见图1。
（图1）
LFHD组与HFHD组采用透析治疗每次4h，每周3次；HP+LFHD组与HP+HFHD组则是采用每周1次先HP+HD 2小时，接着HD治疗 2小时，每周2次HD治疗4h的治疗方案，详见图2。
（图2）
各组均采用碳酸氢盐透析液，钙离子浓度1.25～1.5mmol/L
透析液流量500ml/L，血流量200～300ml/min
抗凝剂，参照血液净化标准操作规程
HD：普通肝素首剂0.3～0.5mg/kg，追加剂量5～10mg/h，或低分子肝素60～80U/kg；
HP：普通肝素首剂0.5～1.0mg/kg，追加剂量10～20mg/h，或低分子肝素60～80U/kg
合并用药
降压药物：ACEI/ARB、CCB、αβ受体阻滞剂
贫血治疗：EPO、铁剂
骨矿物质代谢异常：骨化三醇、降磷药物、钙剂
其他：抗心律失常药物、抗血小板药物等
在基线及治疗后第3、6、12个月第一周第一次透析前随访采集数据和样本
评价指标
1、主要疗效评价指标：溶质清除评价
变化值：治疗后3、6、12个月，β2微球蛋白和iPTH较基线的变化值
变化率：治疗后3、6、12个月，β2微球蛋白和iPTH较基线的变化率
计算公式为 (β2微球蛋白或iPTH基线值-访视点值)/基线值×100%
2、次要疗效评价指标：生活质量评价
变化值：治疗后3、6、12个月，瘙痒评分较基线的变化值
变化率：治疗后3、6、12个月，瘙痒评分较基线的变化率
3、安全性指标
每个访视点的血常规和生化检查，以确定对研究对象的可能影响
研究结果
1、β2微球蛋白清除效果
从β2微球蛋白的变化值来看，研究结果显示：LFHD组3个月一过性明显升高， HP+LFHD组6个月开始明显持续降低，HFHD组和HFHD+HP组3个月开始明显持续降低，详见图3。
（图3：β2微球蛋白变化值的动态变化）
治疗后12个月β2微球蛋白下降值， HP+LFHD组显著高于LHD组，HFHD+HP组显著高于HHD组， HP+LFHD组显著高于HHD组，详见图4。
（图4：12个月β2微球蛋白变化值的比较）
从β2微球蛋白的变化率来看，研究结果显示：LHD组3个月一过性明显升高，HHD组和LHD+HP组6个月开始明显持续降低，HHD+HP组3个月开始明显持续降低，详见图5。
（图5：β2微球蛋白变化率的动态变化）
治疗后12个月β2微球蛋白下降率，LHD+HP组显著高于LHD组，HHD+HP组显著高于HHD组，LHD+HP组显著高于HHD组，详见图6。
（图6：12个月β2微球蛋白变化率的比较）
对治疗模式对β2微球蛋白清除率影响进行析因分析，以治疗12个月后β2微球蛋白较基线下降率为因变量，基线β2微球蛋白、是否HFHD、是否HP、透析器通量 +HP为自变量构建一般线性模型。分析结果显示，治疗后12个月β2微球蛋白下降率，HFHD显著提高13.21%，HP显著提高8.28%，联合治疗额外再提高6.22%，但HFHD与HP交互作用无统计学意义，详见图7。
（图7）
2、iPTH清除效果
从iPTH的变化值来看，研究结果显示治疗后iPTH变化值，LFHD组和HFHD组无明显变化，LFHD+HP组6个月开始明显持续降低，HHD+HP组12个月明显降低，详见图8。
（图8：iPTH变化值的动态变化）
治疗后12个月iPTH下降值，LFHD+HP组显著高于LHD组，LFHD+HP组显著高于HHD组，HHD+HP组显著高于HHD组，详见图9。
（图9：12个月iPTH变化值的比较）
从iPTH的变化率来看，LFHD组无明显变化，HFHD组6个月开始明显持续升高，LFHD+HP组6个月开始明显持续降低，HHD+HP组12个月明显降低，详见图10。
（图10：iPTH变化率的动态变化）
LFHD+HP组显著高于LFHD组，LFHD+HP组显著高于HHD组，HHD+HP组显著高于HHD组，详见图11。
（图11：12个月iPTH变化率的比较）
对治疗模式对iPTH清除率的影响进行析因分析，以治疗12个月后iPTH较基线下降率为因变量，基线iPTH、是否HFHD、是否HP、是否HFHD + HP为自变量构建一般线性模型。分析结果显示治疗后12个月，HP显著提高iPTH下降率22.04%，HFHD和HFHD与HP交互作用无统计学意义，详见图12。
（图12）
3、瘙痒症状的改善情况
从瘙痒Duo氏改良评分的变化值来看，LFHD组和HFHD组12个月显著升高，LHD+HP组和HHD+HP组3个月开始明显持续降低，治疗后12个月瘙痒评分下降值，LFHD+HP组显著高于LHD组，HFHD+HP组显著高于HHD组，LFHD+HP组显著高于HFHD组，详见图13。
（图13）
从瘙痒Duo氏改良评分的变化率来看，LHD组和HHD组12个月显著升高，LHD+HP组和HHD+HP组3个月开始明显持续降低；治疗后12个月瘙痒评分下降率，LHD+HP组显著高于LHD组，HHD+HP组显著高于HHD组，LHD+HP组显著高于HHD组，详见图14。
（图14）
4、安全评估
不良事件角度：灌流组和非灌流组无差异。表明长期HA130灌流治疗，并未增加透析患者的不良事件，详见图15。
（图15）
研究结论
研究结果显示：
1、HP显著降低iPTH，而LFHD和HFHD无明显疗效；
2、HFHD和HP显著降低β2微球蛋白，而LFHD无明显疗效；
3、HP显著改善瘙痒症状，而LFHD和HFHD增加瘙痒症状；
4、HP+LFHD治疗模式在降低iPTH和β2微球蛋白、改善瘙痒方面，疗效优于HFHD。
研究结果表明，长期HP（HA130）联合HD治疗可显著降低MHD患者β2微球蛋白和iPTH水平，改善瘙痒症状。增加HA130血液灌流不仅可以减少因尿毒症毒素滞留引起的并发症，如果能尽早应用，也有望成为预防此类并发症的一种途径。
专家评述
Ronco教授
国际肾脏病研究院主席Claudio Ronco教授撰文点评：该研究的重要结果支持了HP+HD的应用，具有重要意义，有望为慢病患者开辟一种有广阔前景的治疗机会。
