肝功能衰竭合并AKI的治疗
发布时间：2016-09-29
发布时间：2013-05-14
张威，袁伟杰
上海交通大学附属第一人民医院肾内科
住院的肝硬化病人中AKI 的发生接近20%，尽管血肌酐（Scr）是否低估了此类人群中肾功能的受损程度还不得而知，但对于Scr 升高>26.4 umol/L 或超过基值1.5 倍的患者仍需要按照AKI 的标准进行适当的治疗干预。因为肾功能受损是失代偿期肝硬化患者死亡率增加的独立危险因素。血肌酐还与INR、胆红素共同作为肝移植后存活率的预测指标。所以，治疗肝功能衰竭患者合并的AKI显得尤为重要。
一、 肝功能衰竭合并AKI 的发生机制：
1. AKI 的病因：
AKI 的病因分为三种：一是肾脏灌注不足引起的肾前性功能受损，当潜在病因纠正后容易逆转。二是尿路梗阻引起的梗阻性肾病，这种情况下需及时做出鉴别，因为梗阻持续的时间越长肾功能恢复的概率越低。三是肾实质病变直接引起的功能受损。其中，肝肾综合征（Hepatorenal Syndrome，HRS）是一种特殊类型的肾前性肾功能受损，很难通过常规的液体复苏方法得以纠正。
HRS 是一种病因独特、部分可逆的综合征，循环功能不全在其中发挥关键作用。内脏血管扩张引起血压下降和中心动脉血流减少，随之肾素-血管紧张素释放增加、交感神经激活、肾血管急剧收缩，最终导致肾脏灌注不足和肾小球滤过率（GFR）减少。另外，心输出量降低也可能参与其中。目前，鉴别HRS 和急性肾小管坏死（Acute tubular necrosis，ATN）有一定难度，对于HRS 的诊断缺乏特异性的指标，故临床上多通过排除性诊断最终明确。
2. HRS 的类型及预后：
HRS 根据疾病特点及预后可分为2 型，1 型可在2 周内Scr 增至2.5mg/dl 以上或GFR 下降50%甚至降至20ml/min 以下，这类病人常见于因突发事件而收治入院的人群当中；2 型以Scr 平稳缓慢进展为特点，多见于门诊就诊的肝硬化腹水患者，由于进展速度较慢与AKI 有所不符，故更倾向于定义为慢性肾脏病。1 型病人常常合并细菌感染、胃肠出血以及黄疸、凝血功能障碍、脑病和循环衰竭等重症肝炎的表现。HRS 病人的预后很差，1 月内的全因死亡率可达到50%，半年内为20%。1型与2 型相比死亡风险更高，二者的中位生存时间分别为2-4 周和5-6 月。
二、 肝功能衰竭合并AKI 的干预治疗：
肝功能衰竭合并AKI 治疗关键在于明确病因和疾病进展阶段。
1. 初始药物治疗：
肾前性氮质血症需要通过静脉输注等张液体和避免利尿的方法增加血容量和肾脏灌注，如合并胃肠道出血，可通过输注红细胞及血浆/代血浆制品等保证循环血容量的稳定；避免使用肾毒性药物（非甾体抗炎药或氨基糖甙类抗生素）及造影剂；预防感染，发生后要及时治疗，三代头孢类抗生素可作为首选；加强营养支持；进行早期目标导向型治疗，如避免低/高血糖的发生，对于ARDS患者进行肺保护性通气，以及应用类固醇激素治疗肾上腺功能不全。有研究发现血管收缩剂对治疗合并肝硬化和腹水的ATN有效，其机制可能通过逆转肠系膜血管舒张从而增加系统血压、中心血容量和肾脏血流发挥作用。所用药物包括抗利尿激素类似物如特利加压素、鸟氨加压素和血管加压素，生长抑素类似物如奥曲肽，α-肾上腺素类似物如米多君、去甲肾上腺素等。抗利尿激素类似物由于强大的内脏血管收缩功能更被列为一线用药。另有试验表明静脉应用白蛋白联合血管收缩剂可能有益。一项针对1型HRS的RCT研究表明特利加压素联合白蛋白治疗组较单用白蛋白组可以使HRS的临床缓解率增加，但2组间半年存活率无显著差异。而联合用药组非致死性心梗、阵发性室上速和心律失常的发生率更高。另一项针对1型和2型HRS患者的研究，联合治疗组可以更有效的改善肾功能，但3月内存活率无明显提高，而包括心肌缺血、小肠缺血、心律失常和容量超负荷在内的心血管并发症发生率更高。一些小的非随机和回顾性研究还支持口服米多君和皮下注射奥曲肽对于改善预后的作用，但可能对于发展较缓的2型HRS效果更佳显著。另外，一些利用肾动脉舒张药物如非诺多泮、多巴胺和前列腺素的试验并未显示出可从治疗中获益。
2. 肾脏替代治疗和人工肝系统：
肝肾综合征失代偿后常常出现电解质、酸碱失衡，严重代谢紊乱和容量负荷过重，并不能为常规药物治疗所纠正。这时就需要肾脏替代治疗，腹膜透析常由于肝硬化腹水而被列为禁止。血液透析主要包含间断性和连续性血液透析2 种形式。目前对于肾脏替代治疗开始时机、频率和强度如何设定尚缺乏循证医学的证据，出于血流动力学影响小的考虑临床上倾向于使用连续性静脉-静脉血液透析进行治疗。另外，还有其他形式的人工肝支持系统可供使用，如分子吸附再循环系统（Molecular absorbent recirculating system，MARS），血浆成分分离和吸附技术（fractionated plasma separation and adsorption，FPSA），单通道蛋白透析（single-pass albumin dialysis ,SPAD）和单通道蛋白延长透析等等。
3. 外科治疗：
无论是否合并HRS，肝移植都可作为进展期肝硬化的一种治疗手段。肾功能受损在肝移植成功后也有望恢复。对于长期严重的肝肾综合征患者可选择肝-肾联合移植。围手术期出现的肾功能进一步恶化常需要临时肾脏替代治疗，环孢素、他克莫司和其它肾毒性药物仅在肾脏功能恢复的基础上使用，避免因此加重AKI 进展。一般情况下，肝移植术后1 月内HRS 引起血流动力学和神经激素改变将被纠正，水钠处理能力重新恢复。尽管合并HRS 的肝移植患者并发症发生率、ICU 治疗时间和病死率更高，5 年内生存率明显降低，但HRS 并非肝肾联合移植的治疗指征，其主要适用于不可逆肾损伤、需要肾脏替代治疗超过8 周和肾脏病持续进展的患者。肝移植是一项复杂的手术，过程中常同时出现血流动力学、代谢紊乱、出凝血机制障碍等相关并发症，术中采用肾脏替代治疗可增加操作的成功率，但需无肝素透析。
另有研究发现，经颈静脉肝内门体静脉分流术（Transjugular intrahepatic portosystemic shunt ,TIPS）除了降低门静脉压之外，也对改善HRS有益，适用于无法接受肝移植的患者，有报道称TIPS 可以降低此类人群的Scr、提高GFR。
三、 总结：
肝功能衰竭合并AKI 的患者病死率明显增加，目前没有特效的药物对此进行预防和治疗，只能通过对症治疗延缓疾病的进展。尽管一些缩血管药物可能发挥了积极的作用，但仍需大规模的临床试验证据加以证实。当病情发展到失代偿阶段后需要联合肾脏替代和人工肝支持治疗，肝脏或肝-肾联合移植有望从根本上治疗HRS。
张威，袁伟杰
上海交通大学附属第一人民医院肾内科
住院的肝硬化病人中AKI 的发生接近20%，尽管血肌酐（Scr）是否低估了此类人群中肾功能的受损程度还不得而知，但对于Scr 升高>26.4 umol/L 或超过基值1.5 倍的患者仍需要按照AKI 的标准进行适当的治疗干预。因为肾功能受损是失代偿期肝硬化患者死亡率增加的独立危险因素。血肌酐还与INR、胆红素共同作为肝移植后存活率的预测指标。所以，治疗肝功能衰竭患者合并的AKI显得尤为重要。
一、 肝功能衰竭合并AKI 的发生机制：
1. AKI 的病因：
AKI 的病因分为三种：一是肾脏灌注不足引起的肾前性功能受损，当潜在病因纠正后容易逆转。二是尿路梗阻引起的梗阻性肾病，这种情况下需及时做出鉴别，因为梗阻持续的时间越长肾功能恢复的概率越低。三是肾实质病变直接引起的功能受损。其中，肝肾综合征（Hepatorenal Syndrome，HRS）是一种特殊类型的肾前性肾功能受损，很难通过常规的液体复苏方法得以纠正。
HRS 是一种病因独特、部分可逆的综合征，循环功能不全在其中发挥关键作用。内脏血管扩张引起血压下降和中心动脉血流减少，随之肾素-血管紧张素释放增加、交感神经激活、肾血管急剧收缩，最终导致肾脏灌注不足和肾小球滤过率（GFR）减少。另外，心输出量降低也可能参与其中。目前，鉴别HRS 和急性肾小管坏死（Acute tubular necrosis，ATN）有一定难度，对于HRS 的诊断缺乏特异性的指标，故临床上多通过排除性诊断最终明确。
2. HRS 的类型及预后：
HRS 根据疾病特点及预后可分为2 型，1 型可在2 周内Scr 增至2.5mg/dl 以上或GFR 下降50%甚至降至20ml/min 以下，这类病人常见于因突发事件而收治入院的人群当中；2 型以Scr 平稳缓慢进展为特点，多见于门诊就诊的肝硬化腹水患者，由于进展速度较慢与AKI 有所不符，故更倾向于定义为慢性肾脏病。1 型病人常常合并细菌感染、胃肠出血以及黄疸、凝血功能障碍、脑病和循环衰竭等重症肝炎的表现。HRS 病人的预后很差，1 月内的全因死亡率可达到50%，半年内为20%。1型与2 型相比死亡风险更高，二者的中位生存时间分别为2-4 周和5-6 月。
二、 肝功能衰竭合并AKI 的干预治疗：
肝功能衰竭合并AKI 治疗关键在于明确病因和疾病进展阶段。
1. 初始药物治疗：
肾前性氮质血症需要通过静脉输注等张液体和避免利尿的方法增加血容量和肾脏灌注，如合并胃肠道出血，可通过输注红细胞及血浆/代血浆制品等保证循环血容量的稳定；避免使用肾毒性药物（非甾体抗炎药或氨基糖甙类抗生素）及造影剂；预防感染，发生后要及时治疗，三代头孢类抗生素可作为首选；加强营养支持；进行早期目标导向型治疗，如避免低/高血糖的发生，对于ARDS患者进行肺保护性通气，以及应用类固醇激素治疗肾上腺功能不全。有研究发现血管收缩剂对治疗合并肝硬化和腹水的ATN有效，其机制可能通过逆转肠系膜血管舒张从而增加系统血压、中心血容量和肾脏血流发挥作用。所用药物包括抗利尿激素类似物如特利加压素、鸟氨加压素和血管加压素，生长抑素类似物如奥曲肽，α-肾上腺素类似物如米多君、去甲肾上腺素等。抗利尿激素类似物由于强大的内脏血管收缩功能更被列为一线用药。另有试验表明静脉应用白蛋白联合血管收缩剂可能有益。一项针对1型HRS的RCT研究表明特利加压素联合白蛋白治疗组较单用白蛋白组可以使HRS的临床缓解率增加，但2组间半年存活率无显著差异。而联合用药组非致死性心梗、阵发性室上速和心律失常的发生率更高。另一项针对1型和2型HRS患者的研究，联合治疗组可以更有效的改善肾功能，但3月内存活率无明显提高，而包括心肌缺血、小肠缺血、心律失常和容量超负荷在内的心血管并发症发生率更高。一些小的非随机和回顾性研究还支持口服米多君和皮下注射奥曲肽对于改善预后的作用，但可能对于发展较缓的2型HRS效果更佳显著。另外，一些利用肾动脉舒张药物如非诺多泮、多巴胺和前列腺素的试验并未显示出可从治疗中获益。
2. 肾脏替代治疗和人工肝系统：
肝肾综合征失代偿后常常出现电解质、酸碱失衡，严重代谢紊乱和容量负荷过重，并不能为常规药物治疗所纠正。这时就需要肾脏替代治疗，腹膜透析常由于肝硬化腹水而被列为禁止。血液透析主要包含间断性和连续性血液透析2 种形式。目前对于肾脏替代治疗开始时机、频率和强度如何设定尚缺乏循证医学的证据，出于血流动力学影响小的考虑临床上倾向于使用连续性静脉-静脉血液透析进行治疗。另外，还有其他形式的人工肝支持系统可供使用，如分子吸附再循环系统（Molecular absorbent recirculating system，MARS），血浆成分分离和吸附技术（fractionated plasma separation and adsorption，FPSA），单通道蛋白透析（single-pass albumin dialysis ,SPAD）和单通道蛋白延长透析等等。
3. 外科治疗：
无论是否合并HRS，肝移植都可作为进展期肝硬化的一种治疗手段。肾功能受损在肝移植成功后也有望恢复。对于长期严重的肝肾综合征患者可选择肝-肾联合移植。围手术期出现的肾功能进一步恶化常需要临时肾脏替代治疗，环孢素、他克莫司和其它肾毒性药物仅在肾脏功能恢复的基础上使用，避免因此加重AKI 进展。一般情况下，肝移植术后1 月内HRS 引起血流动力学和神经激素改变将被纠正，水钠处理能力重新恢复。尽管合并HRS 的肝移植患者并发症发生率、ICU 治疗时间和病死率更高，5 年内生存率明显降低，但HRS 并非肝肾联合移植的治疗指征，其主要适用于不可逆肾损伤、需要肾脏替代治疗超过8 周和肾脏病持续进展的患者。肝移植是一项复杂的手术，过程中常同时出现血流动力学、代谢紊乱、出凝血机制障碍等相关并发症，术中采用肾脏替代治疗可增加操作的成功率，但需无肝素透析。
另有研究发现，经颈静脉肝内门体静脉分流术（Transjugular intrahepatic portosystemic shunt ,TIPS）除了降低门静脉压之外，也对改善HRS有益，适用于无法接受肝移植的患者，有报道称TIPS 可以降低此类人群的Scr、提高GFR。
三、 总结：
肝功能衰竭合并AKI 的患者病死率明显增加，目前没有特效的药物对此进行预防和治疗，只能通过对症治疗延缓疾病的进展。尽管一些缩血管药物可能发挥了积极的作用，但仍需大规模的临床试验证据加以证实。当病情发展到失代偿阶段后需要联合肾脏替代和人工肝支持治疗，肝脏或肝-肾联合移植有望从根本上治疗HRS。
