《肝衰竭诊治指南（2012年版）》治疗进展的解读与探讨
发布时间：2016-09-29
发布时间：2013-07-02
第三军医大学附属西南医院感染病研究所1，浙江大学医学院附属第一医院2
王宇明1 ，李兰娟2
众所周知，在整个肝衰竭（liver failure）的研究中，治疗是其核心内容。例如，2005年美国肝病学会（AASLD）发布了《急性肝衰竭处理》的意见书（position paper）[1]，2011年又发布了《急性肝衰竭指南更新》[2]。2006年我国出台了第一部《肝衰竭诊治指南》[3] ，在治疗等方面对肝衰竭进行了系统而精要的阐述，既与国际接轨，又具中国特色，突出了实用性，指导和规范了我国肝衰竭的临床诊疗工作。我国“十一?五”重大专项课题对肝衰竭进行了全面系统的治疗研究，而“十二?五”重大专项课题基金也几乎全部集中了治疗研究。我国《肝衰竭诊治指南（2012年版）》[4]已正式出台。鉴于2012年10月27日新版《指南》发布会重点解毒报告分成了诊断及治疗2部分，现将有关其治疗处理进展的新特色进行如下解读与探讨。
1肝衰竭的内科治疗新亮点
1.1病因治疗/处理 众所周知，导致肝衰竭的病因很多，有明确病因者如积极去除病因可提高治疗效果，但针对肝衰竭病因给予特异性治疗的方法尚不多。为此，目前有关研究显著加强，表现在有关病因治疗方法也日益增多（表1）
对于HBV感染所致肝衰竭，我们曾多次提出，不论是急性、亚急性、慢加急性肝衰竭还是慢性肝衰竭等，只要能检测出HBV DNA即应进行抗病毒治疗[5]。之后，我们发现部分患者在重症化过程中常伴有一过性病毒载量下降，甚至不可测，故进一步放宽到只要本次发作与病毒复制相关即可抗病毒治疗。此外，不论丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）是否升高（因肝衰竭出现酶胆分离，故ALT水平已不重要），均应及时应用快速强效抑制病毒的核苷（酸）类药物（NUCs），如恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）、拉米夫定（LAM）治疗，也可采用联合治疗如LAM加阿德福韦酯（ADV）以降低耐药风险，以此改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求，不能随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用无交叉耐药位点的NUCs。有文献报道，肝衰竭患者应用ETV治疗可伴有乳酸盐增高，故建议加强有关监测[6]。当前研究发现，实际上部分重危患者用药前已有乳酸盐增高，故其因果关系尚待进一步观察。
表1 不同急性肝衰竭的病因特异性治疗方案
病因
治疗方法
对乙酰氨基酚
N-乙酰半胱氨酸（NAC）口服：起始剂量140mg/kg，继之以每4小时70mg/kg
NAC静注：起始剂量150 mg/kg，此后4h内给予每小时12.5 mg/kg，继之6.25 mg/kg。
伞菌目鹅膏科中毒
青霉素G：每日1g/kg静注；联合NAC（同上）
水飞蓟宾：每日30～40 mg/kg，维持3～4d
单纯疱疹病毒（HSP）或巨细胞病毒（CMV）
阿昔洛韦：每日30 mg/kg静注
自身免疫性肝炎
甲泼尼龙：60mg/d静脉
乙型肝炎
核苷（酸）类药物a
妊娠急性脂肪肝/HELLP综合征
引产
Wilson病或布加综合征
肝移植
急性缺血性损伤
心血管支持治疗
注：a除阿德福韦酯以外的四种核苷（酸）类药物（恩替卡韦、替诺福韦、替比夫定及拉米夫定）
2006年版《指南》明确指出，对HBV DNA阳性的肝衰竭患者，不论其检测出的HBV DNA滴度高低，建议立即选用强效、快速、低耐药的NUCs进行抗病毒治疗[3]。这在当时曾引起一些争论，但临床实践充分证明这一推荐意见对于通过快速抑制病毒复制诱导的过强免疫所致的肝细胞坏死，并为原位肝移植（OLTx）创造条件，是十分有益的，因而这一推荐意见进一步延续至2012年版《指南》。同时，针对国内部分专家首选慢效型NUCs——ADV导致病毒抑制过缓的问题，2012年版《指南》明确指出在我国上市的核苷（酸）类药物中，LAM、ETV、LdT、ADV等均可有效降低HBV DNA水平，降低肝衰竭患者的病死率，其中前三种药物更加强效快速，而ADV则较为慢速，但对于高病毒载量且过去有过NUCs耐药史者ADV则为联合治疗不可或缺的药物。
1.2黄疸的有效治疗问题 肝衰竭黄疸的治疗一直是临床难题。已知不同肝衰竭黄疸的特点有所不同，急性期常为炎症期，其特点有：以“阳黄”多见，肝细胞炎症症状突出（乏力、纳差、进行性肝性脑病），少见腹水，或出现较晚（2～3周后），如发展太快患者临终前可见消化道应激性出血；而恢复期则常见为失代偿期，其特点为：以“阴黄”多见，肝功能失代偿症状为主（腹胀、腹水、诱发慢性肝性脑病），腹水多（可为顽固性），易发生上消化道大出血。不言而喻，两种类型治疗应有所侧重，标本兼治。二者预后均不佳，但已否定“阳黄好治阴黄难治”的看法。
新近，有报道对法尼醇受体（FXR）及孕烷X受体（PXR）介导的胆汁酸在肝细胞中运输和代谢，以及在胆汁酸肠肝循环调节中的作用进行了研究[7]。其中，通过胆汁酸淤积的潜在治疗目标——FXR和PXR之激动剂及拮抗剂的配体结构的研究，发现熊去氧胆酸（UDCA，商品名优思弗）具有激动剂及拮抗剂的双向调节作用，提升该途径可能是其治疗的作用机制。此外，还有研究发现，UDCA通过减少蛋白半衰期可降低原代大鼠肝细胞p53的稳定性，从而调节肝细胞的凋亡，提示该途径也可能是其治疗的作用机制之一[8]。迄今已有较多报道UDCA治疗多种黄疸包括肝衰竭黄疸有效，可特效治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）及原发硬化性胆管炎（PSC），对于黄疸尚未出现的早期患者治疗效果尤佳。目前，其适应证正在扩展，可用以治疗胆石症、妊娠内胆汁淤积症（ICP）及多种慢性肝病（炎）。牛磺熊去氧胆酸（TUDCA，商品名滔罗特）是一种天然的亲水性胆汁酸，由UDCA和牛磺酸结合生产，是UDCA在胆汁中的生理活性形式，具有溶解胆固醇结石，降低胆汁酸毒性，保护肝细胞等多种生理功能。有望通过今后进一步研究总结，推动有关治疗的发展。
1.3肾上腺皮质激素（GCs）及抗炎药物的应用 对GCs治疗肝衰竭的认识经历了一个由盲目推崇到一概排斥，再到有条件接受的复杂过程。随着对GCs不良反应及并发症防治手段的增强，当前有关肝衰竭应用GCs的争议主要集中在适应证的选择、剂量及疗程的掌握上。GCs可改善自身免疫性肝炎及重症酒精性肝炎等患者的生存率，已得到大多数学者的认可，但GCs在治疗我国常见的HBV相关肝衰竭中的应用则意见不一。结合文献报道[9-11]及临床使用经验，应依据肝衰竭的类型、病期及病情程度等恰当选择使用对象，在使用GCs的同时须加用强效的抗病毒药物及保护胃黏膜的药物，以减少并发症；使用过程中须密切监测患者病情变化，及时处理不良反应。
我们曾提出对当前应用GCs的几点认识：（1）在扩大GCs适应证的同时应充分分析利弊，应考虑GCs应用后其主要功能和目的能否达到、不良事件的风险如何。（2）需认真筛选使用对象，避免滥用。这里需要强调的是在我国肝衰竭患者中占绝大多数的急、慢性失代偿者患者多不适合应用GCs，仅有ALT显著增高或停用NUCs后发生病毒反弹伴肝炎突发者（非肝衰竭者）可考虑短期应用。（3）应用疗程过短（3～5d）或过长（1个月以上）两种方法均存在弊端。前者可能不足以充分遏制过强免疫应答，骤然停药后反而诱导更强的免疫应答；后者则可诱发出血、感染或病毒耐药。（4）临床上常见有关免疫抑制下HBV再激活所致肝衰竭，且机制常与免疫活化无关，其典型代表为纤维淤胆性肝炎（fibrosing cholastatic hepatitis，FCH），一旦发生，预后极差，故应保持高度警惕，重在预防[12]。2012年版《指南》的主要特点有：（1）重申GCs在肝衰竭中的应用尚存在不同意见；（2）明确指出非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎是GCs的适应证；（3）除肝衰竭早期外，增加了肝衰竭前期的适应症，以争取时机，及早治疗；（4）强调可酌情使用的对象，是限于病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者。因此，GCs在用于HBV相关性肝衰竭的治疗时，应认真权衡利弊，不应盲目扩大适应证，同时还需不断总结探讨，提高治疗应用的水平，从而提高存活率。
今年发现，占我国肝衰竭60%以上的慢加急性肝衰竭组成与国外有所不同，大部分为HBV活化所致。虽然已证实NUCs可安全用于HBV相关性肝衰竭，但短期内应用该类药物进行快速抑制病毒并不能有效阻止肝衰竭过程，提示突发广泛肝细胞炎症是其核心发病机制，特别是慢加急性肝衰竭时炎症所致肝细胞坏死是公认的CHB肝脏炎症的极端形式。由此可见，从“急则治标，缓则治本”的角度看抗炎的治标治疗手段是至关重要的。然而，虽然GCs有一定疗效，但其不良反应明显，甚至患者可因此死亡，从而广受专家到患者的质疑。近年来，有关多种疾病炎症研究进展迅速，主要进展如下[13-19]：（1）新近已在多种疾病中发现以NLRP1、NLRP3、NLRC4及AIM2为代表的炎症小体（inflammasomes）的存在，并证实其在多种疾病的病理生理过程中具有重要作用；（2）已公认炎症是多种肝病的共同通路，且病因治疗并无抗炎作用，故可解释为何HBV相关性肝衰竭一旦发生，难以通过抗HBV治疗逆转；（3）已证实炎症小体在肝脏的肝细胞、肝窦状内皮细胞、肝星状细胞及巨噬细胞表达并可能具有功能活性；（4）已在部分疾病中初步证明炎症小体的拮抗剂是安全有效的；（5）理论上讲，抗炎的治疗作用最为直接和快速，且对各种原因所致肝衰竭炎症反应均有效。因此，有必要在HBV相关性肝衰竭特别是占据其大多数的慢性急性肝衰竭患者中研究证实炎症小体的存在及其作用，并比较有或无HBV活化者之差异（重点在于IL-1β、IL-18及IL-33等相关炎症因子的表达差异），同时探讨当前临床常用抗炎治疗（包括CG、甘草酸苷等）对炎症小体及相关炎症因子的表达影响，为肝衰竭特别是慢加急性肝衰竭的防治提供理论依据及线索。
1.4低温疗法的应用 目前，已发表的文献[20-21]关于低温疗法在肝衰竭治疗中应用的临床及基础研究主要集中在急性肝衰竭上，研究发现本疗法对防治急性肝衰竭时的脑水肿、降低颅内压有一定的效果；但此疗法也有明显的缺点；用于脑病程度轻的患者时，患者常发生寒战等不良反应，且需要气管插管，因此限制了它的应用。国内相关研究报道较少，对于“低温疗法”是否适用于占我国肝衰竭主要类型的慢加急性肝衰竭尚不清楚。综合现有的研究，可认为低温疗法对急性肝衰竭患者因脑水肿引发的肝性脑病疗效较好，而对慢性失代偿性肝衰竭患者因代谢异常引发的肝性脑病疗效较差，而对慢加急性肝衰竭患者肝性脑病的疗效则要视脑水肿在发病中的作用而定。因此，2012年版《指南》明确将低温疗法列为急性肝衰竭治疗的手段，为急性肝衰竭的处理开辟了一条新途径。而对于慢加急性肝衰竭及慢性肝衰竭，均有待以后相关研究资料积累及比较。
1.5低钠血症 及顽固性腹水的处理 对于肝衰竭患者，低钠血症是其常见并发症，而低钠血症、顽固性腹水与急性肾损伤（AKI）等并发症也十分常见，且相互关联及连续发展，故从源头上处理低钠血症是预防后续并发症的关键措施。水钠潴留所致稀释性低钠血症是其常见原因，而现有的利尿剂均可导致血钠排出，且临床上传统的补钠方法（如液量限制、高张氯化钠等）不仅疗效不佳，反而易于导致脑桥髓鞘溶解症。托伐普坦（tolvaptan）作为精氨酸加压素V2受体阻滞剂，可通过选择性阻断集合管主细胞V2受体，促进自由水的排泄，在临床应用中均取得较好疗效，已成为治疗低钠血症及顽固性腹水的新途径[22-23]。2012年版《指南》也明确指出上述疗效的内容，加以推荐。值得提出的是，该药从临床验证到应用，我国均处于国际领先水平，应当进一步发展，以期为治疗肝衰竭并发症提供更多有效的药物。
1.6急性肾损伤及肝肾综合征的处理 肾脏并发症是严重肝病尤其是终末期肝病中最常见的并发症。肝肾综合征是急性肾损伤的一种功能形式，常发生在中晚期肝硬化患者身上。在肝硬化患者中所诊断出来的部分急性肾损伤病例中，肝肾综合征是肾衰竭的主要原因。据文献统计，急性肾损伤约占住院肝硬化患者的19%，其判断标准定为患者血肌酐（SCr）突然增加≥3mg/L（≥26.4μmol/L），或增加≥50%（达到基线值的1.5倍）。肝硬化并发急性肾衰竭（ARF）常与急性肾损伤混淆，后者最常见的原因有肾前性氮质血症（容量反应性肾前性急性肾损伤）、急性肾小管坏死和肝肾综合征三种。由于肝硬化的进行性血管扩张状态导致了相对低血容量和肾脏低灌注，肝硬化失代偿患者一旦有效血容量减少，则极易加速急性肾损伤进展。肝肾综合征可自发产生，但出现加重血管舒张的事件如自发性细菌性腹膜炎（SBP）时，则易被诱发[24]。因此，肝衰竭的并发症急性肾损伤已被纳入2012年版《指南》中。
2人工肝的研究应用
在2006年版《指南》以后，有关人工肝的研究取得重要进展，主要表现在以下方面：（1）人工肝支持系统更加完整和系统，如李氏人工肝系统（Li’s Artificial Liver System, Li-ALS）将多达6种不同人工肝组合用于不同肝衰竭患者，取得良好效果；（2）生物型人工肝支持系统已进行了全国大规模临床验证，其中干细胞治疗研究取得一定进展。上述研究均列入“十一?五”及“十二?五”全国攻关主要研究内容。
有关干细胞的应用是2012年版《指南》新增内容。2012年版《指南》明确指出，干细胞治疗肝衰竭具有广阔的应用前景， 从而为肝衰竭治疗研究提供了方向。同时，也提示干细胞治疗肝衰竭的机制仍未阐明，虽然干细胞治疗在动物实验中获得了较好疗效[25,26]，但在临床应用中尚缺乏足够的经验及证据[27,28]。
尽管今年对肝干细胞移植研究也有一定的进展，然而，由于目前使用的分选手段获得的肝干细胞纯度不够，准确性也有待于证实，距离临床应用还有一定的距离。且目前仍存在一些问题，如：（1）肝干细胞体外分离培养、鉴定等方面的技术尚未完全成熟；（2）肝干细胞的分化演变的调控机制尚未完全阐明；（3）肝干细胞分化为成熟肝细胞的分水岭问题，故肝干细胞移植仍需要大量的基础与临床试验研究。我们曾多次报道将人脐带及骨髓干细胞在体内外成功转化为肝细胞[29-32]，但将其应用到临床实际的最大障碍是数量有限，且难以重新取代（repopulation）整个肝脏或至少代偿其部分功能。此外，在实际应用中尚存在以下问题：（1）对于植入细胞病变肝脏难以提供有效生长及功能支持；（2）门静脉植入的细胞可加重原有的门静脉高压；（3）经外周静脉输入的细胞可阻塞在肺静脉，从而影响肺循环；（4）如植入细胞为异种或异体，可有组织相容性问题；（5）当使用CGs预防排斥反应时，已知重型肝炎患者极易发生感染等相关不良反义。此外，按国家法规，肝干细胞移植尚未批准其进入临床应用。
3总结及展望
综上所述，与2006年版《指南》相比，2012年版《指南》在治疗方面进行了更新，总结了近6年来国内外肝衰竭治疗的研究进展，并指明了今后的研究方向，内容更加完整，且所有推荐的治疗都遵守循证医学依据。今后期望更多 医学证据，采取多中心、大样本、随即双盲对照的临床研究，从更广阔的领域及临床实际出发提出问题，再回到临床进行实际研究验证及解决问题，从而为肝衰竭提供更多的治疗方案。同时，与其他各国指南包括最新的AASLD指南、亚太肝病学会（APASL）指南及欧洲肝病学会（EASL）指南等相比，我国2012年版《指南》在治疗方案的选择、新近治疗进展及今后的治疗研究方向等方面更充实、完整和全面，更具临床指导价值。然而，值得注意的是，目前尚无药物或医疗措施对肝衰竭有特殊作用，故应早期诊断和治疗，综合性治疗计划应基于不同的病因，积极预防多种并发症。为此，建议临床专家根据本国及本地区的具体情况，立足指南，灵活运用，采取有效治疗措施，争取提高肝衰竭患者的存活率。
第三军医大学附属西南医院感染病研究所1，浙江大学医学院附属第一医院2
王宇明1 ，李兰娟2
众所周知，在整个肝衰竭（liver failure）的研究中，治疗是其核心内容。例如，2005年美国肝病学会（AASLD）发布了《急性肝衰竭处理》的意见书（position paper）[1]，2011年又发布了《急性肝衰竭指南更新》[2]。2006年我国出台了第一部《肝衰竭诊治指南》[3] ，在治疗等方面对肝衰竭进行了系统而精要的阐述，既与国际接轨，又具中国特色，突出了实用性，指导和规范了我国肝衰竭的临床诊疗工作。我国“十一?五”重大专项课题对肝衰竭进行了全面系统的治疗研究，而“十二?五”重大专项课题基金也几乎全部集中了治疗研究。我国《肝衰竭诊治指南（2012年版）》[4]已正式出台。鉴于2012年10月27日新版《指南》发布会重点解毒报告分成了诊断及治疗2部分，现将有关其治疗处理进展的新特色进行如下解读与探讨。
1肝衰竭的内科治疗新亮点
1.1病因治疗/处理 众所周知，导致肝衰竭的病因很多，有明确病因者如积极去除病因可提高治疗效果，但针对肝衰竭病因给予特异性治疗的方法尚不多。为此，目前有关研究显著加强，表现在有关病因治疗方法也日益增多（表1）
对于HBV感染所致肝衰竭，我们曾多次提出，不论是急性、亚急性、慢加急性肝衰竭还是慢性肝衰竭等，只要能检测出HBV DNA即应进行抗病毒治疗[5]。之后，我们发现部分患者在重症化过程中常伴有一过性病毒载量下降，甚至不可测，故进一步放宽到只要本次发作与病毒复制相关即可抗病毒治疗。此外，不论丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）是否升高（因肝衰竭出现酶胆分离，故ALT水平已不重要），均应及时应用快速强效抑制病毒的核苷（酸）类药物（NUCs），如恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）、拉米夫定（LAM）治疗，也可采用联合治疗如LAM加阿德福韦酯（ADV）以降低耐药风险，以此改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求，不能随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用无交叉耐药位点的NUCs。有文献报道，肝衰竭患者应用ETV治疗可伴有乳酸盐增高，故建议加强有关监测[6]。当前研究发现，实际上部分重危患者用药前已有乳酸盐增高，故其因果关系尚待进一步观察。
表1 不同急性肝衰竭的病因特异性治疗方案
| 病因 | 治疗方法 |
| 对乙酰氨基酚 | N-乙酰半胱氨酸（NAC）口服：起始剂量140mg/kg，继之以每4小时70mg/kg NAC静注：起始剂量150 mg/kg，此后4h内给予每小时12.5 mg/kg，继之6.25 mg/kg。 |
| 伞菌目鹅膏科中毒 | 青霉素G：每日1g/kg静注；联合NAC（同上） 水飞蓟宾：每日30～40 mg/kg，维持3～4d |
| 单纯疱疹病毒（HSP）或巨细胞病毒（CMV） | 阿昔洛韦：每日30 mg/kg静注 |
| 自身免疫性肝炎 | 甲泼尼龙：60mg/d静脉 |
| 乙型肝炎 | 核苷（酸）类药物a |
| 妊娠急性脂肪肝/HELLP综合征 | 引产 |
| Wilson病或布加综合征 | 肝移植 |
| 急性缺血性损伤 | 心血管支持治疗 |
1.2黄疸的有效治疗问题 肝衰竭黄疸的治疗一直是临床难题。已知不同肝衰竭黄疸的特点有所不同，急性期常为炎症期，其特点有：以“阳黄”多见，肝细胞炎症症状突出（乏力、纳差、进行性肝性脑病），少见腹水，或出现较晚（2～3周后），如发展太快患者临终前可见消化道应激性出血；而恢复期则常见为失代偿期，其特点为：以“阴黄”多见，肝功能失代偿症状为主（腹胀、腹水、诱发慢性肝性脑病），腹水多（可为顽固性），易发生上消化道大出血。不言而喻，两种类型治疗应有所侧重，标本兼治。二者预后均不佳，但已否定“阳黄好治阴黄难治”的看法。
新近，有报道对法尼醇受体（FXR）及孕烷X受体（PXR）介导的胆汁酸在肝细胞中运输和代谢，以及在胆汁酸肠肝循环调节中的作用进行了研究[7]。其中，通过胆汁酸淤积的潜在治疗目标——FXR和PXR之激动剂及拮抗剂的配体结构的研究，发现熊去氧胆酸（UDCA，商品名优思弗）具有激动剂及拮抗剂的双向调节作用，提升该途径可能是其治疗的作用机制。此外，还有研究发现，UDCA通过减少蛋白半衰期可降低原代大鼠肝细胞p53的稳定性，从而调节肝细胞的凋亡，提示该途径也可能是其治疗的作用机制之一[8]。迄今已有较多报道UDCA治疗多种黄疸包括肝衰竭黄疸有效，可特效治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）及原发硬化性胆管炎（PSC），对于黄疸尚未出现的早期患者治疗效果尤佳。目前，其适应证正在扩展，可用以治疗胆石症、妊娠内胆汁淤积症（ICP）及多种慢性肝病（炎）。牛磺熊去氧胆酸（TUDCA，商品名滔罗特）是一种天然的亲水性胆汁酸，由UDCA和牛磺酸结合生产，是UDCA在胆汁中的生理活性形式，具有溶解胆固醇结石，降低胆汁酸毒性，保护肝细胞等多种生理功能。有望通过今后进一步研究总结，推动有关治疗的发展。
1.3肾上腺皮质激素（GCs）及抗炎药物的应用 对GCs治疗肝衰竭的认识经历了一个由盲目推崇到一概排斥，再到有条件接受的复杂过程。随着对GCs不良反应及并发症防治手段的增强，当前有关肝衰竭应用GCs的争议主要集中在适应证的选择、剂量及疗程的掌握上。GCs可改善自身免疫性肝炎及重症酒精性肝炎等患者的生存率，已得到大多数学者的认可，但GCs在治疗我国常见的HBV相关肝衰竭中的应用则意见不一。结合文献报道[9-11]及临床使用经验，应依据肝衰竭的类型、病期及病情程度等恰当选择使用对象，在使用GCs的同时须加用强效的抗病毒药物及保护胃黏膜的药物，以减少并发症；使用过程中须密切监测患者病情变化，及时处理不良反应。
我们曾提出对当前应用GCs的几点认识：（1）在扩大GCs适应证的同时应充分分析利弊，应考虑GCs应用后其主要功能和目的能否达到、不良事件的风险如何。（2）需认真筛选使用对象，避免滥用。这里需要强调的是在我国肝衰竭患者中占绝大多数的急、慢性失代偿者患者多不适合应用GCs，仅有ALT显著增高或停用NUCs后发生病毒反弹伴肝炎突发者（非肝衰竭者）可考虑短期应用。（3）应用疗程过短（3～5d）或过长（1个月以上）两种方法均存在弊端。前者可能不足以充分遏制过强免疫应答，骤然停药后反而诱导更强的免疫应答；后者则可诱发出血、感染或病毒耐药。（4）临床上常见有关免疫抑制下HBV再激活所致肝衰竭，且机制常与免疫活化无关，其典型代表为纤维淤胆性肝炎（fibrosing cholastatic hepatitis，FCH），一旦发生，预后极差，故应保持高度警惕，重在预防[12]。2012年版《指南》的主要特点有：（1）重申GCs在肝衰竭中的应用尚存在不同意见；（2）明确指出非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎是GCs的适应证；（3）除肝衰竭早期外，增加了肝衰竭前期的适应症，以争取时机，及早治疗；（4）强调可酌情使用的对象，是限于病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者。因此，GCs在用于HBV相关性肝衰竭的治疗时，应认真权衡利弊，不应盲目扩大适应证，同时还需不断总结探讨，提高治疗应用的水平，从而提高存活率。
今年发现，占我国肝衰竭60%以上的慢加急性肝衰竭组成与国外有所不同，大部分为HBV活化所致。虽然已证实NUCs可安全用于HBV相关性肝衰竭，但短期内应用该类药物进行快速抑制病毒并不能有效阻止肝衰竭过程，提示突发广泛肝细胞炎症是其核心发病机制，特别是慢加急性肝衰竭时炎症所致肝细胞坏死是公认的CHB肝脏炎症的极端形式。由此可见，从“急则治标，缓则治本”的角度看抗炎的治标治疗手段是至关重要的。然而，虽然GCs有一定疗效，但其不良反应明显，甚至患者可因此死亡，从而广受专家到患者的质疑。近年来，有关多种疾病炎症研究进展迅速，主要进展如下[13-19]：（1）新近已在多种疾病中发现以NLRP1、NLRP3、NLRC4及AIM2为代表的炎症小体（inflammasomes）的存在，并证实其在多种疾病的病理生理过程中具有重要作用；（2）已公认炎症是多种肝病的共同通路，且病因治疗并无抗炎作用，故可解释为何HBV相关性肝衰竭一旦发生，难以通过抗HBV治疗逆转；（3）已证实炎症小体在肝脏的肝细胞、肝窦状内皮细胞、肝星状细胞及巨噬细胞表达并可能具有功能活性；（4）已在部分疾病中初步证明炎症小体的拮抗剂是安全有效的；（5）理论上讲，抗炎的治疗作用最为直接和快速，且对各种原因所致肝衰竭炎症反应均有效。因此，有必要在HBV相关性肝衰竭特别是占据其大多数的慢性急性肝衰竭患者中研究证实炎症小体的存在及其作用，并比较有或无HBV活化者之差异（重点在于IL-1β、IL-18及IL-33等相关炎症因子的表达差异），同时探讨当前临床常用抗炎治疗（包括CG、甘草酸苷等）对炎症小体及相关炎症因子的表达影响，为肝衰竭特别是慢加急性肝衰竭的防治提供理论依据及线索。
1.4低温疗法的应用 目前，已发表的文献[20-21]关于低温疗法在肝衰竭治疗中应用的临床及基础研究主要集中在急性肝衰竭上，研究发现本疗法对防治急性肝衰竭时的脑水肿、降低颅内压有一定的效果；但此疗法也有明显的缺点；用于脑病程度轻的患者时，患者常发生寒战等不良反应，且需要气管插管，因此限制了它的应用。国内相关研究报道较少，对于“低温疗法”是否适用于占我国肝衰竭主要类型的慢加急性肝衰竭尚不清楚。综合现有的研究，可认为低温疗法对急性肝衰竭患者因脑水肿引发的肝性脑病疗效较好，而对慢性失代偿性肝衰竭患者因代谢异常引发的肝性脑病疗效较差，而对慢加急性肝衰竭患者肝性脑病的疗效则要视脑水肿在发病中的作用而定。因此，2012年版《指南》明确将低温疗法列为急性肝衰竭治疗的手段，为急性肝衰竭的处理开辟了一条新途径。而对于慢加急性肝衰竭及慢性肝衰竭，均有待以后相关研究资料积累及比较。
1.5低钠血症 及顽固性腹水的处理 对于肝衰竭患者，低钠血症是其常见并发症，而低钠血症、顽固性腹水与急性肾损伤（AKI）等并发症也十分常见，且相互关联及连续发展，故从源头上处理低钠血症是预防后续并发症的关键措施。水钠潴留所致稀释性低钠血症是其常见原因，而现有的利尿剂均可导致血钠排出，且临床上传统的补钠方法（如液量限制、高张氯化钠等）不仅疗效不佳，反而易于导致脑桥髓鞘溶解症。托伐普坦（tolvaptan）作为精氨酸加压素V2受体阻滞剂，可通过选择性阻断集合管主细胞V2受体，促进自由水的排泄，在临床应用中均取得较好疗效，已成为治疗低钠血症及顽固性腹水的新途径[22-23]。2012年版《指南》也明确指出上述疗效的内容，加以推荐。值得提出的是，该药从临床验证到应用，我国均处于国际领先水平，应当进一步发展，以期为治疗肝衰竭并发症提供更多有效的药物。
1.6急性肾损伤及肝肾综合征的处理 肾脏并发症是严重肝病尤其是终末期肝病中最常见的并发症。肝肾综合征是急性肾损伤的一种功能形式，常发生在中晚期肝硬化患者身上。在肝硬化患者中所诊断出来的部分急性肾损伤病例中，肝肾综合征是肾衰竭的主要原因。据文献统计，急性肾损伤约占住院肝硬化患者的19%，其判断标准定为患者血肌酐（SCr）突然增加≥3mg/L（≥26.4μmol/L），或增加≥50%（达到基线值的1.5倍）。肝硬化并发急性肾衰竭（ARF）常与急性肾损伤混淆，后者最常见的原因有肾前性氮质血症（容量反应性肾前性急性肾损伤）、急性肾小管坏死和肝肾综合征三种。由于肝硬化的进行性血管扩张状态导致了相对低血容量和肾脏低灌注，肝硬化失代偿患者一旦有效血容量减少，则极易加速急性肾损伤进展。肝肾综合征可自发产生，但出现加重血管舒张的事件如自发性细菌性腹膜炎（SBP）时，则易被诱发[24]。因此，肝衰竭的并发症急性肾损伤已被纳入2012年版《指南》中。
2人工肝的研究应用
在2006年版《指南》以后，有关人工肝的研究取得重要进展，主要表现在以下方面：（1）人工肝支持系统更加完整和系统，如李氏人工肝系统（Li’s Artificial Liver System, Li-ALS）将多达6种不同人工肝组合用于不同肝衰竭患者，取得良好效果；（2）生物型人工肝支持系统已进行了全国大规模临床验证，其中干细胞治疗研究取得一定进展。上述研究均列入“十一?五”及“十二?五”全国攻关主要研究内容。
有关干细胞的应用是2012年版《指南》新增内容。2012年版《指南》明确指出，干细胞治疗肝衰竭具有广阔的应用前景， 从而为肝衰竭治疗研究提供了方向。同时，也提示干细胞治疗肝衰竭的机制仍未阐明，虽然干细胞治疗在动物实验中获得了较好疗效[25,26]，但在临床应用中尚缺乏足够的经验及证据[27,28]。
尽管今年对肝干细胞移植研究也有一定的进展，然而，由于目前使用的分选手段获得的肝干细胞纯度不够，准确性也有待于证实，距离临床应用还有一定的距离。且目前仍存在一些问题，如：（1）肝干细胞体外分离培养、鉴定等方面的技术尚未完全成熟；（2）肝干细胞的分化演变的调控机制尚未完全阐明；（3）肝干细胞分化为成熟肝细胞的分水岭问题，故肝干细胞移植仍需要大量的基础与临床试验研究。我们曾多次报道将人脐带及骨髓干细胞在体内外成功转化为肝细胞[29-32]，但将其应用到临床实际的最大障碍是数量有限，且难以重新取代（repopulation）整个肝脏或至少代偿其部分功能。此外，在实际应用中尚存在以下问题：（1）对于植入细胞病变肝脏难以提供有效生长及功能支持；（2）门静脉植入的细胞可加重原有的门静脉高压；（3）经外周静脉输入的细胞可阻塞在肺静脉，从而影响肺循环；（4）如植入细胞为异种或异体，可有组织相容性问题；（5）当使用CGs预防排斥反应时，已知重型肝炎患者极易发生感染等相关不良反义。此外，按国家法规，肝干细胞移植尚未批准其进入临床应用。
3总结及展望
综上所述，与2006年版《指南》相比，2012年版《指南》在治疗方面进行了更新，总结了近6年来国内外肝衰竭治疗的研究进展，并指明了今后的研究方向，内容更加完整，且所有推荐的治疗都遵守循证医学依据。今后期望更多 医学证据，采取多中心、大样本、随即双盲对照的临床研究，从更广阔的领域及临床实际出发提出问题，再回到临床进行实际研究验证及解决问题，从而为肝衰竭提供更多的治疗方案。同时，与其他各国指南包括最新的AASLD指南、亚太肝病学会（APASL）指南及欧洲肝病学会（EASL）指南等相比，我国2012年版《指南》在治疗方案的选择、新近治疗进展及今后的治疗研究方向等方面更充实、完整和全面，更具临床指导价值。然而，值得注意的是，目前尚无药物或医疗措施对肝衰竭有特殊作用，故应早期诊断和治疗，综合性治疗计划应基于不同的病因，积极预防多种并发症。为此，建议临床专家根据本国及本地区的具体情况，立足指南，灵活运用，采取有效治疗措施，争取提高肝衰竭患者的存活率。
