蛋白结合类毒素的产生与清除
发布时间：2019-05-09
1.蛋白结合类毒素的产生
尿毒症毒素主要来源于内源性代谢产生、微生物代谢产物及外源性摄入。肠-肾轴反映了蛋白结合类毒素的主要生物合成过程，食物中的蛋白质降解，则是蛋白结合类毒素产生的主要来源[1]。这些降解产物经肠道上皮细胞吸收及肝细胞进一步代谢后进入循环。目前研究较多的蛋白结合类毒素如硫酸吲哚酚（IS）及硫酸对甲酚（PCS）产生过程如下：膳食中的酪氨酸和苯丙氨酸在肠道中发酵产生对甲酚（PC），色氨酸代谢为吲哚，经肠道吸收、再经门静脉进入肝脏，在肝脏经硫酸化形成IS、PCS 及葡萄糖醛酸苷对甲酚（PCG） [2]。
很早人们就发现，肾衰竭患者由于尿毒症毒素蓄积导致血清蛋白（主要是白蛋白）的结合特性发生改变，并证实是由于一些毒素结合于蛋白所致（即蛋白结合类毒素）。目前有32 种分子被认为是蛋白结合类毒素[3]。目前研究较多的IS及PCS已证实在循环中通过静电、偶极及范德华力等非共价键与白蛋白竞争结合于相同位点，结合率分别达97%及95%[4]。肾小管主动分泌是蛋白结合类毒素的主要排出途径。血液流经近端小管周围毛细血管时，蛋白结合类毒素游离部分被小管基膜处有机阴离子转运体（OAT1 和OAT3）及有机阳离子转运体（OCT2 和OCT3）转运至胞内，随后通过顶端膜转运蛋白分泌入管腔，同时蛋白结合部分迅速解离以保持结合/游离的动态平衡，从而实现蛋白结合类毒素的大量清除。由于许多经OATs 转运的药物与毒素竞争性分泌，在CKD 患者中需谨慎使用。
因此，CKD 患者蛋白结合类毒素的升高，主要由于肠-肾轴改变（即肠道生化环境、微生态改变） 导致产生增加及肾小管分泌减少两方面原因所致。
2. 蛋白结合类毒素的清除
由于蛋白结合类毒素蛋白结合率高，常规血液净化清除效率低，依赖一些特殊手段（主要是血液吸附）增加其清除。此外，通过肠道干预减少毒素产生及吸收，保护残余肾功能以增加自身对此类毒素的清除都是降低蛋白结合类毒素的重要措施。
血液净化清除常规血液透析（HD）方式只能清除游离溶质，而游离部分的清除导致蛋白结合类毒素解离及释放，因此以游离部分来计算，这些毒素的透析清除率远高于一般溶质及血流量，可达500ml /min以上，但由于其游离分数较小，因此蛋白结合类毒素总溶质清除率则非常低，仅为20～30 ml /min。而正常肾脏对游离及总IS的清除率分别为2 776±1 190ml /（min·1.73m2） 及58±18 ml /（min·1. 73m2）[5]。同时，蛋白结合类毒素在体内的分布容积远远大于血浆容积是透析对此类物质清除效率低的另一原因[6]。由于总体清除率都较低，因此不同透析模式之间清除率的一些差异，如采用血液透析滤过（HDF）模式，增加透析液流量可能使清除率略增加，临床意义并不大。长时、高频透析可明显增加蛋白结合类毒素清除，但其临床意义仍需进一步观察。
血液吸附方式是清除蛋白结合类毒素的主要手段。现有的血液吸附治疗模式，如血液灌流、血浆成分分离吸附（FPSA）等可增加该类毒素的清除。
研究显示[7]，蛋白结合类毒素不同血液净化方式中的清除效率是不同的，低通量HD对蛋白结合类毒素的清除最低，IS、PCS下降率约为30%，而高通量HD对蛋白结合类毒素的清除亦并未显示出其优势，其中血清IS下降率约为34%，PCS下降率约为32%。超高通量HD可增加蛋白结合类毒素的清除，但该模式蛋白丢失也较高，每次达2～6g。血液透析滤过（HDF）也可增加对蛋白结合类毒素的清除，其中IS下降率约为44.8%，PCS下降率约为40%。不过，应用HD+HP（如HA130）治疗可明显提高蛋白结合类毒素的清除效果，其中IS 及PCS下降率接近50%、马尿酸（HA）约为62%， 明显优于HDF及常规HD。
综上所述，单次HD＋HP（如HA130）治疗对于清除蛋白结合类毒素具有优势。
参考文献
[1] Li DY，WHW T．Contributory Role of Gut Microbiota and Their Metabolites Toward Cardiovascular Complications in Chronic Kidney Disease．Semin Nephrol，2018，38(2):193-205．
[2] Ketteler M，Block GA，Evenepoel P，et al．Executive summary of the 2017 KDIGO Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Guideline Update:what＇s changed and why it matters．Kidney Int．2017;92:26-36．Kidney Int，2017，92(6):1558．
[3] Jansen J，Jankowski J，Gajjala PR，et al． Disposition and clinical implications of protein-bound uremic toxins．Clin Sci ( Lond)，2017，131(14):1631-1647．
[4] Itoh Y，Ezawa A，Kikuchi K，et al． Protein-bound uremic toxins in hemodialysis patients measured by liquid chromatography /tandem mass spectrometry and their effects on endothelial ROS production．Anal Bioanal Chem，2012，403(7):1841-1850．
[5] Sirich TL，Funk BA，Plummer NS，et al． Prominent accumulation in hemodialysis patients of solutes normally cleared by tubular secretion．J Am Soc Nephrol，2014，25(3):615-622．
[6] Martinez AW，Recht NS，Hostetter TH，et al． Removal of P-cresol sulfate by hemodialysis．J Am Soc Nephrol，2005，16(11):3430-3436．
[7] 欧志强，伦立德，李新伦，等.血液透析联合血液灌流治疗对清除维持性血液透析患者体内蛋白结合类毒素的长期临床研究[J].军事医学,2017,41(7):611-614.
1.蛋白结合类毒素的产生
尿毒症毒素主要来源于内源性代谢产生、微生物代谢产物及外源性摄入。肠-肾轴反映了蛋白结合类毒素的主要生物合成过程，食物中的蛋白质降解，则是蛋白结合类毒素产生的主要来源[1]。这些降解产物经肠道上皮细胞吸收及肝细胞进一步代谢后进入循环。目前研究较多的蛋白结合类毒素如硫酸吲哚酚（IS）及硫酸对甲酚（PCS）产生过程如下：膳食中的酪氨酸和苯丙氨酸在肠道中发酵产生对甲酚（PC），色氨酸代谢为吲哚，经肠道吸收、再经门静脉进入肝脏，在肝脏经硫酸化形成IS、PCS 及葡萄糖醛酸苷对甲酚（PCG） [2]。
很早人们就发现，肾衰竭患者由于尿毒症毒素蓄积导致血清蛋白（主要是白蛋白）的结合特性发生改变，并证实是由于一些毒素结合于蛋白所致（即蛋白结合类毒素）。目前有32 种分子被认为是蛋白结合类毒素[3]。目前研究较多的IS及PCS已证实在循环中通过静电、偶极及范德华力等非共价键与白蛋白竞争结合于相同位点，结合率分别达97%及95%[4]。肾小管主动分泌是蛋白结合类毒素的主要排出途径。血液流经近端小管周围毛细血管时，蛋白结合类毒素游离部分被小管基膜处有机阴离子转运体（OAT1 和OAT3）及有机阳离子转运体（OCT2 和OCT3）转运至胞内，随后通过顶端膜转运蛋白分泌入管腔，同时蛋白结合部分迅速解离以保持结合/游离的动态平衡，从而实现蛋白结合类毒素的大量清除。由于许多经OATs 转运的药物与毒素竞争性分泌，在CKD 患者中需谨慎使用。
因此，CKD 患者蛋白结合类毒素的升高，主要由于肠-肾轴改变（即肠道生化环境、微生态改变） 导致产生增加及肾小管分泌减少两方面原因所致。
2. 蛋白结合类毒素的清除
由于蛋白结合类毒素蛋白结合率高，常规血液净化清除效率低，依赖一些特殊手段（主要是血液吸附）增加其清除。此外，通过肠道干预减少毒素产生及吸收，保护残余肾功能以增加自身对此类毒素的清除都是降低蛋白结合类毒素的重要措施。
血液净化清除常规血液透析（HD）方式只能清除游离溶质，而游离部分的清除导致蛋白结合类毒素解离及释放，因此以游离部分来计算，这些毒素的透析清除率远高于一般溶质及血流量，可达500ml /min以上，但由于其游离分数较小，因此蛋白结合类毒素总溶质清除率则非常低，仅为20～30 ml /min。而正常肾脏对游离及总IS的清除率分别为2 776±1 190ml /（min·1.73m2） 及58±18 ml /（min·1. 73m2）[5]。同时，蛋白结合类毒素在体内的分布容积远远大于血浆容积是透析对此类物质清除效率低的另一原因[6]。由于总体清除率都较低，因此不同透析模式之间清除率的一些差异，如采用血液透析滤过（HDF）模式，增加透析液流量可能使清除率略增加，临床意义并不大。长时、高频透析可明显增加蛋白结合类毒素清除，但其临床意义仍需进一步观察。
血液吸附方式是清除蛋白结合类毒素的主要手段。现有的血液吸附治疗模式，如血液灌流、血浆成分分离吸附（FPSA）等可增加该类毒素的清除。
研究显示[7]，蛋白结合类毒素不同血液净化方式中的清除效率是不同的，低通量HD对蛋白结合类毒素的清除最低，IS、PCS下降率约为30%，而高通量HD对蛋白结合类毒素的清除亦并未显示出其优势，其中血清IS下降率约为34%，PCS下降率约为32%。超高通量HD可增加蛋白结合类毒素的清除，但该模式蛋白丢失也较高，每次达2～6g。血液透析滤过（HDF）也可增加对蛋白结合类毒素的清除，其中IS下降率约为44.8%，PCS下降率约为40%。不过，应用HD+HP（如HA130）治疗可明显提高蛋白结合类毒素的清除效果，其中IS 及PCS下降率接近50%、马尿酸（HA）约为62%， 明显优于HDF及常规HD。
综上所述，单次HD＋HP（如HA130）治疗对于清除蛋白结合类毒素具有优势。
参考文献
[1] Li DY，WHW T．Contributory Role of Gut Microbiota and Their Metabolites Toward Cardiovascular Complications in Chronic Kidney Disease．Semin Nephrol，2018，38(2):193-205．
[2] Ketteler M，Block GA，Evenepoel P，et al．Executive summary of the 2017 KDIGO Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Guideline Update:what＇s changed and why it matters．Kidney Int．2017;92:26-36．Kidney Int，2017，92(6):1558．
[3] Jansen J，Jankowski J，Gajjala PR，et al． Disposition and clinical implications of protein-bound uremic toxins．Clin Sci ( Lond)，2017，131(14):1631-1647．
[4] Itoh Y，Ezawa A，Kikuchi K，et al． Protein-bound uremic toxins in hemodialysis patients measured by liquid chromatography /tandem mass spectrometry and their effects on endothelial ROS production．Anal Bioanal Chem，2012，403(7):1841-1850．
[5] Sirich TL，Funk BA，Plummer NS，et al． Prominent accumulation in hemodialysis patients of solutes normally cleared by tubular secretion．J Am Soc Nephrol，2014，25(3):615-622．
[6] Martinez AW，Recht NS，Hostetter TH，et al． Removal of P-cresol sulfate by hemodialysis．J Am Soc Nephrol，2005，16(11):3430-3436．
[7] 欧志强，伦立德，李新伦，等.血液透析联合血液灌流治疗对清除维持性血液透析患者体内蛋白结合类毒素的长期临床研究[J].军事医学,2017,41(7):611-614.
