血液净化高分子材料研究进展

发布时间:2016-09-26

发布时间:2013-10-28

   人体内毒物大致分为2类:外源性和内源性毒物,正常情况下,人体可通过自身免疫系统、肝脏解毒系统、肾脏排泄系统进行解毒和清除。当上述系统发生功能障碍或突然摄入过多、来不及清除,就可能发生代谢产物和毒物积聚过多,引起一系列疾病,如药物、毒物中毒、 尿毒症 、肝功能衰竭、高脂血症、系统性红斑狼疮等,常需要 血液净化 方法进行治疗。血液净化是通过弥散、对流、吸附的原理将血液从身体内引出来,通过滤器或吸附器,将血液中有害的物质或成分清除、矫正血液中某些成分的异常,把血液再输回体内,达到治疗和抢救危重患者的目的。主要包括有血液透析(hemodialysis,HD)、血液滤过(hemofitration,HF)、血液透析滤过(hemodiafiltration,HDF)、 血液灌流 (hemoperfusion,HP)、血浆置换(plasmaexchange,PE)、连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)等方法[1]
    血液净化疗法的基本原理是透析、滤过、吸附,根据其基本原理,使用的净化材料主要是分离膜和吸附剂。膜分离依赖于膜的通透性即膜孔的大小;而吸附净化则取决于吸附剂对目标物质的亲和性。利用人工合成的高分子材料并通过血液净化疗法去除人体内的有害物质,是当前生物医用血液净化材料的研究热点之一,高效医用血液净化材料的研制,是决定血液净化疗效的关键因素,以下将对血液净化材料的发展现状及应用研究进展进行评述[2]
    一、血液净化膜材料
    (1)血液净化膜材料的概况
    血液净化膜材料目前已研究和开发的制备血液净化膜材料有数十种,由于临床上对高分子膜的要求十分严格,必须具备良好的通透性、吸附性、机械强度以及血液生物相容性,还有膜孔的大小,所以实际应用只有下面几种:如再生纤维素膜(铜仿膜和铜氨纤维素膜)、醋酸纤维素膜(是乙酰化的纤维素膜,有二醋酸和三醋酸纤维素膜)、替代纤维素膜(血仿膜)、合成纤维素膜(聚丙烯腈膜、聚甲基丙烯酸甲脂、聚枫膜、聚碳酸酯膜、聚乙烯乙烯醇膜、聚酰胺膜等),但尚存在很多问题,如毒物清除率、生物相容性等,所以不断有学者进行探索和研究。如改变空心纤维内径、扩大膜的孔径、增加对流、降低滞留层阻力、提高超滤率和超滤量等[3]。例如2003年袁氏用两性离子单体甜菜碱制成一种新型的抗凝血生物材料,具有良好的血液相容性和抗凝血功能。Ye氏等合成了由醋酸纤维素膜和磷酯聚合物组成的防堵塞的膜,具有良好的水及溶质通透性、抗凝血功能。近年开发研究的新品种还有聚乙醚、聚碳酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸甲脂等,提供了足够高的湿态强度和优异渗透性能。海洋甲壳类生物的外壳含有大量的甲壳素,用碱对甲壳素进行乙酰化处理制成的膜,其湿态强度、透水性以及中分子量溶质的清除均较优[2]
    迄今为止再生纤维素膜仍占主导地位,但随着透析疗法的进步,只用过去的纤维素膜不能满足多种形式的人工肾脏的要求,因此广泛开展了对新型膜材料的研制。新型材料的主要性能是透水性高、膜强度高、有良好的生物相容性、对尿毒性的物质清除率高,并且溶质透过性对分子量的依赖小[4]。中国在这一研究领域具有一定的实力,研究水平居于世界前列,但临床应用不够,中国血液净化膜材料及器械主要依靠进口,国内产品单一,技术落后,科研与产业脱节。目前,血液净化膜材料的研究和临床应用在日本和欧洲已成为生物材料发展的热点。日本是开展透析工作比较早的国家之一,也是透析器不复用的国家之一。日本的透析治疗无论是基础研究还是临床工作都走在世界的前列[3]

    纤维素类膜
    纤维素是由葡萄糖通过糖苷键联结的天然线性高分子物质。通常用于制造纤维素类分离膜的是再生纤维素及纤维素的衍生物,如醋酸纤维素和三醋酸纤维素等。纤维素类膜对水有良好的透过性,能有效去除血液中对人体有害的小分子物质如肌酐、尿素等,并具有一定的机械强度。此外,由于纤维素是天然的高分子材料,对人体基本上是安全的。因而纤维素是研究开发最早、应用最广泛的重要血液透析膜。由于纤维素类膜性能良好,且原料来源丰富、价格低廉,纤维素类膜在血液净化用膜的发展史上一直占据着主导地位,但长期用纤维素类透析膜进行血液透析易产生并发症。现已查明引起并发症的主要原因是纤维素膜无法排除的尿毒性物质在体内的沉积,目前已开发出能有效去有害物质的三醋酸纤维素中空纤维透析膜。例如,中国纺织大学用二甲基亚砜一多聚甲醛直接溶解纤维素并纺制成中空纤维膜[1]
    制备再生纤维素膜有三种工艺过:①铜氨工艺,是将纤维素溶解于铜氨溶液中,最终用酸再生;②黏胶液工艺,是纤维素在碱性条件下与二硫化碳反应生成可溶性的黄原酸酯,再用酸再生;③乙酸酯工艺,是通过乙酰化制备热塑性纤维衍生物,最后经碱水解再生。

    聚丙烯腈膜(PAN)
    由于聚丙烯腈与单体丙烯腈的互不相容性,聚丙烯腈易于提纯。这个特点有利于它用于体外血液净化。聚丙烯腈是少数已临床使用的合成高分子膜之一。同再生纤维素膜相比,聚丙烯腈膜对中等分子量物质的去除能力强,超滤速率是前者的几倍,同时有优良的耐菌、耐有机溶剂等特性。虽然聚丙烯腈膜在血液净化应用上获得了成功,但仍存在着诸如膜脆、机械强度差、不耐高温消毒等缺陷,膜科学工作者正进一步对之进行改进。例如,日本东丽公司采用重均分子量为20万的PAN制备中空纤维膜,机械强度有明显的提高,可耐反冲洗,从而提高膜组件的使用寿命引[4]
    聚丙烯晴通过溶液聚合法制备,并通过沉淀法提纯,并具有优良的成膜性能和纺织性能。为改善溶质和水的通透性,往往采取共聚、化学修饰、膜拉伸或非对称等方法制膜[1]

    聚烯烃膜
    聚丙烯(PP)及聚乙烯(PE)是近年开发出的血液净化用膜家族中的新秀。其制造过程不同于以往的干湿法制膜过程,而是先将PP或PE熔融纺丝,然后进行热处理,再经拉伸致孔、热定型即获得微孔中空纤维膜,主要用于血浆分离过程[4]

    聚乙烯醇膜
    聚乙烯醇通常由聚醋酸乙烯醇解制得,产品因分子量及残留的乙酰基团的含量不同而不同。由于聚乙烯醇是水溶性聚合物,聚乙烯醇膜的制备有两种方法:进行适当的交联和交联前先共聚,共聚采用的单体有丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈、乙烯等[4]

    (2)前景展望
    随着膜科学的发展和医学的日益进步,人们对血液净化用膜材料的要求越来越高。这势必将对现有的血液净化用膜的性能提出新的挑战。虽然血液净化膜材料已经产业化并已应用到临床,但仍存在许多问题需要解决,如毒物的去除效率问题、血液相容性问题等。缩短透析和滤过的时间,提高毒害物质的清除率和血液相容性是临床治疗的要求和血液净化膜材料研究者的主要目标。

    二、血液净化吸附材料
    (1)血液净化吸附材料的概况
    膜材料虽然得到广泛应用,但尚存在对大分子溶质、脂溶性好或与蛋白质结合的毒物透析和滤过清除率差等缺陷,为了弥补膜材料的不足,提高血液净化过程中毒物的清除率,减少副作用,研制具有高选择性的专一性吸附材料成为临床迫切需要。当前,最主要的是要不断地研制出生物亲和力强,血液相容性好,机械强度好,适用于大容量及高选择性的高分子吸附材料,并能安全有效、方便地用于血液灌流,治疗各种相关疾病。
    高分子吸附材料主要应用于血液灌流技术,血液灌流技术的高分子吸附材料可分为活性炭类吸附剂、合成树脂类吸附剂、免疫吸附剂等。例如:①活性炭类吸附剂早在1946年Yatzidis等人首先报道了用活性炭对尿毒症患者作HP实验,表明活性炭可以有效地清除肌酐、尿酸、酚类、胍类等内源性毒物。1957年Chang等提出人工细胞概念,制备了包埋式活性炭,使活性炭在HP中应用成为可能。1970年Chang等人又率先用白蛋白火棉胶包埋活性炭制成微胶囊用做HP,提高了血液相容性,易防止炭微粒的脱落,使活性炭吸附剂在HP的应用进入临床实用阶段。20世纪80年代初,钱氏等人又利用椰壳活性炭并外包聚丙烯酰胺加明胶的材料,在HP中应用获得成功,以后陆续开发了许多新的包埋材料。目前使用的包埋材料有白蛋白火棉胶、聚丙烯酸水凝胶、聚甲基丙烯酸羟己酯、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇缩醛、醋酸纤维素、尼龙及明胶等;②合成树脂是另一类有实际使用价值的医用吸附剂,这类吸附剂是网状结构的高分子聚合物,可根据需要进行人工合成,使其具备特定的吸附性能。树脂类吸附剂可分为离子交换树脂和吸附树脂两大类。近几年,国外较多采用固定多粘菌素B、聚丙烯酰胺、二乙烯三胺基纤维素载体吸附内源性毒物,其中少数用于临床实验。2002年,徐建宽等人制备出一种新型的低密度脂蛋白吸附剂,初步研究证实,该类吸附剂具有较大的吸附量和较好的选择性;③免疫吸附剂的研究主要集中在特异性吸附功能基的选择和载体骨架的合成上。[3]1988年,南开大学俞耀庭等人用小牛胸腺与火棉胶混合并吸附在大孔炭化树脂上,对数十例红斑狼疮患者进行血液灌流,取得了良好效果。1999年,贾凌云等人制的新型免疫吸附材料用于血液灌流,实验结果表明了体外血液循环过程安全可靠。1999年,郭贤权等人制得大孔共聚物,经皂化、活化后,偶联乙型肝炎抗体制得免疫吸附剂,其对人血清中的乙型肝炎表面抗原具有良好的吸附性能,且稳定性好,可望用于血液灌流辅助治疗乙型肝炎病患者[6]

    (2)血液净化吸附材料的主要种类及其特性与制备方法
    合成树脂类吸附剂
    合成树脂类吸附剂是网状结构的高分子聚合物,可分为离子交换树脂和吸附树脂。离子交换树脂是一类带有可离子化基团的三维网状交联聚合物,属化学吸附剂,但存在吸附率低、选择性差、血液相容性差等缺点,同时又能吸附体内钙、磷等电解质,引起体内电解质平衡失调,因而临床应用不多。而吸附树脂对一些脂溶性物质具有是好的吸附作用,目前合成吸附树脂已广泛应用于临床,主要吸附安眠药、胆红素、胆酸、肌酐、尿酸以及中分子物质等[5]
    近几年国外较多采用多粘菌素B与被聚丙烯强化的氯乙酰胺甲基聚苯乙烯纤维以共价键结合,制成含多粘菌素B的聚苯乙烯纤维膜,用以吸附内源性毒物。2002年徐氏等过在环氧聚乙烯醇球固载多乙烯多胺及磺酸基团的方法制备一种新型的低密度脂蛋白吸附剂,经研究证实具有较大的吸附量和较好的选择性[1]

    免疫吸附剂
    免疫吸附 剂利用将抗体或抗原固定化的方法合成的吸附剂为免疫吸附剂,其对致病微生物具有吸附快、特异性强、治疗效果好的优点,现已在血液净化临床治疗上广泛应用,并取得良好效果,目前主要用于治疗各种免疫性疾病。
    免疫吸附剂的研究主要集中在特异性吸附功能基的选择和载体骨架的合成上,如郭氏等人以醋酸乙烯酯为单体,二乙烯苯为交联剂,制得的大孔径共聚物,经皂化、活化后,偶联乙肝抗体制得的免疫吸附剂,其对人血清中的乙肝表面抗原有良好的吸附性能,可望用于HP辅助治疗乙肝病。另外,孔氏等人以球形纤维素为载体,经过环氧氯丙烷或1,4丁二醇二甘油醚活化后共价键联小牛胸腺DNA,制备DNA免疫吸附剂用于HP治疗系统性红斑狼疮,具有较高的吸附清除率,可吸附患者体内40%~70%的抗体,已在临床获得应用。还有根据抗原抗体特异性结合的原理,将提纯的人低密度脂蛋白以共价键结合于琼脂糖,注入山羊体内产生特异性的抗低密度脂蛋白(LDL)抗体,制成LDL特异性吸附柱治疗高血脂症[5]

    前景展望
    目前,用于 血液灌流技术 的高分子吸附树脂发展趋势有几个特点:其一是材料来源逐渐由以天然高分子为主向以合成高分子为主发展;其二是重点提高材料的血液相容性、吸附容量与吸附选择性;其三是针对吸附生物大分子,研究发展新的高分子吸附树脂。随着学科的不断发展,医用高分子材料在医学科学中将具有开拓性的应用前景。


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