血液灌流治疗急性百草枯中毒笔谈
发布时间：2019-03-19
一、百草枯中毒机制
在PQ引起的肺纤维化过程中的毒理机制包括氧自由基损伤学说、线粒体损伤学说、细胞因子学说、细胞凋亡学说、酶失衡学说、分子生物学说。目前认为主要是脂质过氧化损伤（定义：强氧化剂如过氧化氢或超氧化物能使油脂的不饱和脂肪酸经非酶性氧化生成氢过氧化物的过程），其中对于肺损伤主要机制多认为是氧化还原反应（PQ作用于细胞内的氧化还原反应，在细胞内产生自由基，引起细胞膜脂质过氧化，从而造成细胞组织损害）。PQ 通过肺泡上皮细胞和气管 Clara细胞进入肺内，破坏细胞功能，导致细胞死亡；同时，PQ中毒导致大量烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，即还原型辅酶Ⅱ（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）消耗，使肺内许多需要 NADPH 参与的生化反应中断，从而导致细胞损伤。PQ中毒还会使体内超氧化物歧化酶、过氧化氢酶及还原型谷胱甘肽过氧化物酶活性降低，进而加重病理损害。急性PQ中毒同时可使体内产生大量炎性介质、细胞因子及氧自由基，引起中枢、心脏、肺脏、肝脏、肾脏等多脏器损害。肺纤维化和多器官功能损害是引起患者死亡的重要原因［1-5］。PQ 中毒目前无特效解毒剂。
二、PQ 中毒的毒物代谢
PQ 分布半衰期为5 h，大剂量（口服大于15 ml）中毒患者在此阶段往往出现心脏抑制、循环衰竭而导致死亡。PQ清除半衰期为84h，肺损伤导致呼吸衰竭往往出现在此阶段［6-7］。研究已证实患者存活率和中毒剂量密切相关，口服 40-50 ml存活率不足10%，口服超过60ml，存活率不足1%［6］。血中PQ浓度越高，患者病死率也越高。有文献显示口服PQ8h后血中PQ浓度如果大于2 µg/ml，则存活率低于10%［8］。也有文献报道在口服PQ4、6、10、16、24h后测血中PQ浓度分别小于2.0、0.6、0.3、0.16、0.1µg/ml，则可能存活［9］。尿液中最早于中毒后 1 h 检测到PQ浓度＜1μg/ml，存活率较高；PQ浓度＞10μg/ml，病死率较高［10］。因此如何快速降低PQ中毒患者血中及组织中的浓度是降低PQ中毒患者病死率的关键。目前清除PQ及减少PQ继续吸收的治疗方案主要有血液净化技术。大量研究证明，血液净化技术，尤其是血液灌流（hemoperfusion，HP）在清除体内的PQ方面具有重要作用，并且开始越早，疗效越好。目前HP治疗多集中在中毒后的前3天，而HP的强度以及是否联合其他治疗可以进一步提高疗效值得进一步探讨。
三、HP的净化机制及用于PQ中毒的原理
HP是通过活性炭、树脂等吸附剂吸附血液中毒物，以达到血液净化效果。主要用于对中分子物质，小分子环状物结构物质及脂溶性高的物质清除［11］。PQ中毒为HP的最佳指征。单次HP治疗使血中PQ浓度迅速下降，但随后毒物在体内可再次分布入血，使血中PQ浓度大幅回升。有文献报道，一旦HP停止，很快血浆中的PQ浓度会发生反弹，部分PQ从组织中再次释放出来［12］。因此，对于急性PQ中毒，特别是口服量大者，无论是否出现并发症均应尽早及多次进行HP。急性PQ中毒由于可使体内产生大量炎性介质、细胞因子及氧自由基，引起多器官损害［11］。HP可以部分清除毒物或代谢废物，纠正水电解质及酸碱失衡，需注意HP的灌流器很容易出现饱和现象。对伴有肾功能损害、电解质紊乱及肺水肿的患者，建议联合血液透析能迅速纠正水电解质和酸碱失衡，维持内环境稳定［13-15］。
四、目前国内外的HP治疗方式存在争议
（一）是否推荐HP
这是目前大部分研究认为PQ中毒治疗推荐首选中毒治疗的主要手段。国内2013年专家共识也推荐HP作为PQ中毒治疗的主要手段。
（二）是否早期HP
PQ在体内清除半衰期为84h，由于PQ经胃肠道吸收入血后很快不同程度蓄积于肺及周围组织，而重新从周围组织回到血液中较慢，因此HP最佳时期为血浓度高峰期。临床上对急性PQ中毒患者进行HP的时间越早效果越好，PQ中毒后2 h之内血浆浓度达到峰值，然后迅速分布到肾脏等器官，10-15 h后肺脏浓度达到峰值，肺组织中PQ峰浓度是血浆浓度的6-10倍。一般认为口服PQ中毒后2-4 h之内开始HP治疗效果较好，这样可以把尚未与血浆蛋白结合的PQ吸附出来，以防止其进一步在体内分布和蓄积，从而达到尽快解除中毒症状、阻断中毒首要环节，提高抢救成功率的效果。由于一次HP治疗使血中PQ浓度迅速下降后，周围组织蓄积的毒物可能再次分布入血。因此，对于PQ中毒，特别是服毒量大于15 ml的患者，需要早期、反复HP治疗。中国台湾一项纳入207例PQ中毒患者的研究显示，与延迟HP相比，早期HP（＜4 h）能够显著降低病死率，进一步分析这些接受早期HP患者时发现，提高HP频次能够改善预后。
（三）是否延长灌流时间（连续不间断HP大于 2 h）
Suzuki 等［2］对中毒后15 h内的患者进行10h以上的HP，虽然未观察到患者预后有明显改善，但患者的生存时间较短时间的HP明显延长。国内外动物实验均有报道给猪灌服PQ70mg/kg 后2h开始HP，连续灌流2h组PQ清除效果不如连续不间断灌流6h组［3，16］。另一项前瞻性研究，共纳入21例口服PQ中毒24h内进行连续性HP的患者，结果显示，存活者血浆PQ清除率明显高于死亡者，提示连续性HP有助于清除 PQ［8］。连续性HP之所以会降低病死率或延长死亡时间，分析原因可能是PQ中毒早期即可出现细胞因子的大量释放，如肿瘤坏死因子，白介素（interleukin，IL）-6、8、10，胰岛素样生长因子，血小板衍生生长因子等含量明显升高，采用HP吸附，具有良好的功效［5］。
（四）是否联合血液透析治疗
有研究结果表明，HP＋血液透析组对PQ的清除作用明显强于单纯HP组［13、16］。还有文献研究显示同时进行HP和血液透析对清除PQ的效果要优于HP后行血液透析［17］。此外国内2013年指南也提出因PQ中毒后可产生大量炎性因子和炎性介质，连续性静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）无论从毒物清除还是炎性介质清除方面，理论上CVVH效果明确，但尚需更多的临床资料加以验证［18］。
参考文献
一、百草枯中毒机制
在PQ引起的肺纤维化过程中的毒理机制包括氧自由基损伤学说、线粒体损伤学说、细胞因子学说、细胞凋亡学说、酶失衡学说、分子生物学说。目前认为主要是脂质过氧化损伤（定义：强氧化剂如过氧化氢或超氧化物能使油脂的不饱和脂肪酸经非酶性氧化生成氢过氧化物的过程），其中对于肺损伤主要机制多认为是氧化还原反应（PQ作用于细胞内的氧化还原反应，在细胞内产生自由基，引起细胞膜脂质过氧化，从而造成细胞组织损害）。PQ 通过肺泡上皮细胞和气管 Clara细胞进入肺内，破坏细胞功能，导致细胞死亡；同时，PQ中毒导致大量烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，即还原型辅酶Ⅱ（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）消耗，使肺内许多需要 NADPH 参与的生化反应中断，从而导致细胞损伤。PQ中毒还会使体内超氧化物歧化酶、过氧化氢酶及还原型谷胱甘肽过氧化物酶活性降低，进而加重病理损害。急性PQ中毒同时可使体内产生大量炎性介质、细胞因子及氧自由基，引起中枢、心脏、肺脏、肝脏、肾脏等多脏器损害。肺纤维化和多器官功能损害是引起患者死亡的重要原因［1-5］。PQ 中毒目前无特效解毒剂。
二、PQ 中毒的毒物代谢
PQ 分布半衰期为5 h，大剂量（口服大于15 ml）中毒患者在此阶段往往出现心脏抑制、循环衰竭而导致死亡。PQ清除半衰期为84h，肺损伤导致呼吸衰竭往往出现在此阶段［6-7］。研究已证实患者存活率和中毒剂量密切相关，口服 40-50 ml存活率不足10%，口服超过60ml，存活率不足1%［6］。血中PQ浓度越高，患者病死率也越高。有文献显示口服PQ8h后血中PQ浓度如果大于2 µg/ml，则存活率低于10%［8］。也有文献报道在口服PQ4、6、10、16、24h后测血中PQ浓度分别小于2.0、0.6、0.3、0.16、0.1µg/ml，则可能存活［9］。尿液中最早于中毒后 1 h 检测到PQ浓度＜1μg/ml，存活率较高；PQ浓度＞10μg/ml，病死率较高［10］。因此如何快速降低PQ中毒患者血中及组织中的浓度是降低PQ中毒患者病死率的关键。目前清除PQ及减少PQ继续吸收的治疗方案主要有血液净化技术。大量研究证明，血液净化技术，尤其是血液灌流（hemoperfusion，HP）在清除体内的PQ方面具有重要作用，并且开始越早，疗效越好。目前HP治疗多集中在中毒后的前3天，而HP的强度以及是否联合其他治疗可以进一步提高疗效值得进一步探讨。
三、HP的净化机制及用于PQ中毒的原理
HP是通过活性炭、树脂等吸附剂吸附血液中毒物，以达到血液净化效果。主要用于对中分子物质，小分子环状物结构物质及脂溶性高的物质清除［11］。PQ中毒为HP的最佳指征。单次HP治疗使血中PQ浓度迅速下降，但随后毒物在体内可再次分布入血，使血中PQ浓度大幅回升。有文献报道，一旦HP停止，很快血浆中的PQ浓度会发生反弹，部分PQ从组织中再次释放出来［12］。因此，对于急性PQ中毒，特别是口服量大者，无论是否出现并发症均应尽早及多次进行HP。急性PQ中毒由于可使体内产生大量炎性介质、细胞因子及氧自由基，引起多器官损害［11］。HP可以部分清除毒物或代谢废物，纠正水电解质及酸碱失衡，需注意HP的灌流器很容易出现饱和现象。对伴有肾功能损害、电解质紊乱及肺水肿的患者，建议联合血液透析能迅速纠正水电解质和酸碱失衡，维持内环境稳定［13-15］。
四、目前国内外的HP治疗方式存在争议
（一）是否推荐HP
这是目前大部分研究认为PQ中毒治疗推荐首选中毒治疗的主要手段。国内2013年专家共识也推荐HP作为PQ中毒治疗的主要手段。
（二）是否早期HP
PQ在体内清除半衰期为84h，由于PQ经胃肠道吸收入血后很快不同程度蓄积于肺及周围组织，而重新从周围组织回到血液中较慢，因此HP最佳时期为血浓度高峰期。临床上对急性PQ中毒患者进行HP的时间越早效果越好，PQ中毒后2 h之内血浆浓度达到峰值，然后迅速分布到肾脏等器官，10-15 h后肺脏浓度达到峰值，肺组织中PQ峰浓度是血浆浓度的6-10倍。一般认为口服PQ中毒后2-4 h之内开始HP治疗效果较好，这样可以把尚未与血浆蛋白结合的PQ吸附出来，以防止其进一步在体内分布和蓄积，从而达到尽快解除中毒症状、阻断中毒首要环节，提高抢救成功率的效果。由于一次HP治疗使血中PQ浓度迅速下降后，周围组织蓄积的毒物可能再次分布入血。因此，对于PQ中毒，特别是服毒量大于15 ml的患者，需要早期、反复HP治疗。中国台湾一项纳入207例PQ中毒患者的研究显示，与延迟HP相比，早期HP（＜4 h）能够显著降低病死率，进一步分析这些接受早期HP患者时发现，提高HP频次能够改善预后。
（三）是否延长灌流时间（连续不间断HP大于 2 h）
Suzuki 等［2］对中毒后15 h内的患者进行10h以上的HP，虽然未观察到患者预后有明显改善，但患者的生存时间较短时间的HP明显延长。国内外动物实验均有报道给猪灌服PQ70mg/kg 后2h开始HP，连续灌流2h组PQ清除效果不如连续不间断灌流6h组［3，16］。另一项前瞻性研究，共纳入21例口服PQ中毒24h内进行连续性HP的患者，结果显示，存活者血浆PQ清除率明显高于死亡者，提示连续性HP有助于清除 PQ［8］。连续性HP之所以会降低病死率或延长死亡时间，分析原因可能是PQ中毒早期即可出现细胞因子的大量释放，如肿瘤坏死因子，白介素（interleukin，IL）-6、8、10，胰岛素样生长因子，血小板衍生生长因子等含量明显升高，采用HP吸附，具有良好的功效［5］。
（四）是否联合血液透析治疗
有研究结果表明，HP＋血液透析组对PQ的清除作用明显强于单纯HP组［13、16］。还有文献研究显示同时进行HP和血液透析对清除PQ的效果要优于HP后行血液透析［17］。此外国内2013年指南也提出因PQ中毒后可产生大量炎性因子和炎性介质，连续性静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）无论从毒物清除还是炎性介质清除方面，理论上CVVH效果明确，但尚需更多的临床资料加以验证［18］。
参考文献
