陆 玮 谢 芸 黄鲁生 季 刚 黄海东 吴谷奋 蒋更如
    【摘要】目的：探讨血液透析联合 血液灌流 中长期治疗维持性血液透析患者合并难治性高血压的疗效。方法：选择75例透析龄≥6个月的存在难治性高血压的稳定的MHD患者，随机分为 血液灌流 治疗组(45例)和对照组(30例)。对照组每周血液透析3次，每2周1次血液透析滤过； 血液灌流 治疗组每周血液透析3次，每2周1次血液透析滤过，再予每2周1次 血液灌流 ，随访1年。2组分别在治疗首次(即0月)、3月、6月和12月，于治疗前后采用放射免疫法测定卧位血浆肾素(RA)、血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngII)和醛固酮浓度，并测定血压共3次，取其平均值。结果：①对照组首次(即0月)、3月、6月和12月治疗前后血浆RA、AngII和醛固酮浓度比较无统计学差异(P>0.05)。② HP 治疗前后的RA和收缩压(systolic blood pressure,SBP)、治疗前的舒张压(diastolic blood pressure, DBP)、治疗后的AngII和醛固酮浓度，随着治疗时间的持续均出现明显下降(P<0.01或0.05)，6月和12月治疗前的AngII和醛固酮浓度均比0月和3月明显下降(P<0.01)。③治疗6月和12月血浆RA、AngII、醛固酮浓度以及血压和降压药使用量， HP 治疗组比对照组均有下降(P<0.05或0.01)； HP 治疗组3月、6月和12月降压药物使用量比0月明显减少(P<0.01)。④血浆RA、AngII和醛固酮浓度与平均动脉压(mean arterialpressure, MAP)的相关性分析表明，三者与治疗前后的MAP有不同程度的相关。 结论：合并难治性高血压的MHD患者，血压难以控制与RAAS兴奋密切相关，中长期、一定频率的血液透析联合血液灌流治疗，提供了安全、简便、有效、平稳的治疗途径。
    高血压在维持性血液透析患者(MaintenanceHemodialysis，MHD)中非常普遍，接近90%的长期血液透析的患者存在高血压^[1]，常常需要多种降压药物联合应用，但仍有部分患者不能有效控制。高血压与左心室肥大(Left ventricular hypertrophy，LVH)密切相关，是缺血心脏病(心绞痛、心肌梗死等)、心律失常、心功能衰竭及猝死等心血管事件的最重要危险因之一^[1]，高血压导致MHD 患者心血管事件发生率增高，进而增加死亡率。短期应用血液透析联合 血液灌流 (hemoperfusion, HP )治疗MHD 患者难治性高血压(resistanthypertension RH)的研究国内外已有报道^[2,3]，但中长期疗效尚不清楚，本研究对于存在难治性高血压的MHD 患者在常规血液透析治疗以及降压药物应用的基础上联合 血液灌流 治疗，旨在寻找安全、简便、有效、稳定的治疗途径，减少MHD患者的心血管事件发生率，降低死亡率，提高生活质量。
    1 对象与方法
    1.1 研究对象选取上海交通大学医学院附属新华医院血液净化部透析龄6个月以上的稳定的MHD患者共75 例(男43例，女32例)，其中原发疾病为慢性肾小球肾炎28例、良性小动脉性肾硬化症16例、糖尿病肾病15例、梗阻性肾病5例、多囊肾5例、慢性肾盂肾炎3例、痛风性肾病2例、间质性肾炎1例。所有入选对象除外心肌梗死、不稳定心绞痛、严重心律失常、NYNA心功能分级≥3级、控制不良的糖尿病、脑血管意外、饮食不规则、睡眠障碍。每周血液透析3次，每次透析时间4～5h，根据临床判断均达到干体质量，透析间期体质量增加<5%的干体质量，且透析充分，Kt/V>1.2。除常规血液透析外，均需联合应用各种类型降压药物≥3种，根据2008年美国心脏病协会的诊断标准^[4]，诊断为难治性高血压。75 例MHD患者随机分为2组， HP 治疗组45例，对照组30例，2组患者在一般情况和原发疾病以及药物应用等方面均无统计学差异(P>0.05)。
    1.2 研究方法
    对照组每周血液透析3次，每2周1次血液透析滤过； HP 治疗组在每周血液透析3次，每2周1次血液透析滤过的基础上，再予每2周1次 血液灌流 ，共随访1年。血液透析采用德国B-BRAUN公司Dialog血透机，透析器为ASAHI公司Rexceed 13L或15L，血液透析滤过采用德国B-BRAUN公司Dialog+血滤机，血滤器为ASAHI公司Rexceed 15AC，透析浓缩液为Baxter公司的A液和B液。 血液灌流 采用 珠海健帆生物科技股份有限公司 的 HA130树脂血液灌流器 ， 血液灌流器 串联在透析器前，治疗时先进行 血液灌流 串联血液透析治疗2h，卸下 血液灌流器 后再行单纯血液透析治疗2～3h，完成一次的 血液灌流 联合血液透析治疗。
    1.3 观测指标
    HP 治疗组分别在 血液灌流 联合血液透析治疗首次(即0月)、3月、6月和12月，于联合治疗前后采用放射免疫法测定卧位血浆肾素(RA)、血管紧张素Ⅱ(AngII)和醛固酮浓度，并测定血压共3次，取其平均值；对照组分别在首次(即0月)、3月、6月和12月血液透析治疗前后采用放射免疫法测定卧位血浆RA、AngII和醛固酮浓度，并测定血压共3次，取其平均值；同时在不同时间点记录2组降压药物使用情况。
    1.4 统计学方法
    应用SPSS13.0统计软件进行相关数据处理，计量资料以均数±标准差表示，采用方差分析和t检验比较各组间差异，两因素间用相关分析，P<0.05视为差异有统计学意义，P<0.01为差异有显著统计学意义。
    2 结果
    2.1 基本资料
    75例MHD患者随机分为2组， HP 治疗组45例(男26例，女19例)，平均年龄59.02±10.22岁，对照组30例(男17例，女13例)，平均年龄53.20±15.17岁，2组患者在性别、年龄、透龄、一般情况和原发疾病等基础资料方面，以及红细胞生成素、钙剂、活性维生素D 和降压药物应用等方面均无统计学差异(P>0.05)，见表1。
    2.2 对照组血液透析治疗前后血浆生化指标比较
    对照组首次(即0月)、3月、6月和12月血液透析治疗前后血浆RA、AngII 和醛固酮浓度比较无统计学差异(P>0.05)。   
    2.3 HP 与HD治疗前后血浆生化指标比较
    HP 治疗组首次(即0月)、3月、6月和12月血液透析联合 血液灌流 治疗前后血浆RA、AngII和醛固酮浓度以及血压比较(见表2)： HP 治疗前后的RA和SBP、治疗前的DBP、治疗后的AngII和醛固酮浓度，随着治疗时间的持续均出现明显下降，具有统计学差异(P<0.01)，6月和12月治疗前的AngII和醛固酮浓度均比0月和3月明显下降，具有统计学差异(P<0.01)。
    2.4 HP 与对照组在各阶段血浆生化指标比较
    HP 治疗组和对照组在各治疗阶段血浆RA、AngII、醛固酮浓度、血压和降压药物比较(见表3)：治疗6月和12月 HP 治疗组比对照组均有下降，且存在统计学差异(P<0.05)；H P 治疗组3月、6月和12月降压药物使用量比0月明显减少，具有统计学差异(P<0.01)。
    2.5 血浆RA、AngII和醛固酮浓度与MAP的相关性分析

    血浆RA、AngII和醛固酮浓度与MAP的相关性分析表明，除了6M和12M治疗后的AngII和MAP无关外，其余各时间点三者与治疗前后的MAP均相关，随着 HP 治疗过程的延续，血压的下降以及每次 HP 前后血压的变化与RA、AngII和醛固酮浓度下降有关(见表4)。

    3 讨论
    近年来虽然MHD 患者生存率和生活质量不断提高，但是心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)在MHD 患者中仍具有较高发生率，CVD导致的死亡率高达50%以上。高血压是终末期肾脏病MHD患者的最常见并发症之一，接近90%的长期血液透析的患者存在高血压^[1]。随着血压增高，脑卒中的死亡率增加，年龄每上升10岁，风险上升3倍，对无心脏疾病的高血压患者的前瞻性研究^[5]揭示，舒张压每升高5～6mmHg(1mmHg=0.133kpa)，或收缩压每升高10mmHg，血液透析危险性增加20%～25%，脑血管意外危险增加35%～40%，充血性心力衰竭危险性增加50%。国内研究报道^[6]与普通人群不同，透析患者血压水平和死亡率的关系，在透析早期主要与低血压相关，长期透析患者主要与高血压正相关，透析后的血压与死亡率呈“U”型相关，特别是收缩压>140mmHg 或<110mmHg 时呈现高死亡率。MHD患者高血压的发生机制包括水钠潴留导致细胞外液及体液容量增加、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活、交感神经系统活性增高、内源性洋地黄物质增多、血管内皮功能丧失、继发性甲状旁腺功能亢进、氧化应激增加、动脉钙化和僵硬度增加、血管顺应性下降、红细胞生成素的应用以及透析液电解质浓度等^[7]，其中水钠潴留导致细胞外液及体液容量增加, 进而引起血压增高，这是MHD患者高血压最重要的原因，通过充分的透析超滤，达到干体质量后高血压可获得改善。但临床上仍有部分MHD患者虽经充分透析达到干体质量，而仍然不能有效控制高血压，每次血液透析随着水分超滤增多，血压反而更高，这主要与RAAS激活有关。尽管RAAS对血流动力学有支持作用，持续的RAAS激活会导致心脏疾病如心力衰竭的进展和恶化。
    短期应用血液透析联合 血液灌流 治疗MHD患者合并难治性高血压获得良好疗效的临床观察已有报道^[2,3]，长期平稳地控制MHD患者的血压对减少CVD发生率，降低死亡率，提高生活质量尤为重要，但长期血液透析联合血液灌流治疗的疗效鲜有报道，本临床研究通过动态观察血液透析联合 血液灌流 治疗0、3、6、12月的血浆肾素、血管紧张素Ⅱ和醛固酮浓度以及血压变化，发现相比对照组， HP 治疗组在治疗后血浆肾素、血管紧张素Ⅱ和醛固酮浓度比治疗前明显下降；在联合治疗6～12月后， HP 治疗组透析前的血浆肾素、血管紧张素Ⅱ和醛固酮浓度已较对照组显著降低，且与血压的下降明显相关，同时降压药物使用量亦明显减少，但治疗3月时肾素、血管紧张素和醛固酮浓度以及血压2 组相比无变化，提示这部分合并难治性高血压的MHD患者，血压难以控制的原因与RAAS兴奋密切相关，血液透析联合 血液灌流 治疗后能得以改善，但需要中长期持续、有一定频率的联合治疗才能够清除这些血管活性物质，保持血压长期稳定。
    常规的血液透析通过弥散清除小分子水溶性为主的毒素，而中大分子、与蛋白结合以及脂溶性毒素难以清除。透析治疗中随着水分的超滤，有效血容量的下降，肾动脉灌注压下降，刺激球旁细胞分泌肾素增加，RAAS活性升高，外周血管阻力增加，血管收缩和血压升高；同时血流加速损伤内皮细胞，使内皮素等缩血管物质增加，进一步降低肾血流量，肾脏缺血、缺氧，促进肾素和血管紧张素分泌，血管紧张素Ⅱ强烈收缩血管平滑肌，促进神经末梢释放去甲肾上腺素,导致血管平滑肌细胞增生，血管顺应性降低，又使血压增高。有研究表明^[8]粥样硬化的动脉上血管紧张素转换酶表达增加，AngⅡ通过增加氧化自由基，促进黏附分子的表达，诱发炎症，促进动脉硬化的进展，促进细胞增殖以及血栓的形成。国内学者^[9]通过6 个月的观察 血液灌流 联合血液透析对MHD 患者左心功能的影响发现，联合治疗通过清除中大分子毒素改善左室结构和功能，可减轻MHD 患者的左室肥厚。肾素和血管紧张素是一类具有代表性的中大分子血管活性物质，常规血液透析难以清除， 血液灌流 通过吸附原理清除血液透析不能或极少被清除的物质，如中大分子物质、脂溶性物质以及与蛋白质相结合的物质，但对水溶性物质的清除效果较差，也不能纠正水、电解质酸碱紊乱，血液透析与 血液灌流 串联的 组合型人工肾 治疗方式，进行了优势互补，全面清除不同分子量的毒性物质，以及水溶性、脂溶性物质，维持水电解质酸碱平衡，达到内环境的稳定，有效预防和治疗各种长期透析并发症。中长期、一定频率的血液透析联合 血液灌流 治疗，为合并难治性高血压的MHD 患者，提供了安全、简便、有效、平稳的治疗途径，减少CVD 发生率，降低死亡率，提高生活质量。
参考文献
[1] Harvey PR,Holt A,Nicholas J,et al.Is an average of routinepostdialysis blood pressure a good indicator of blood pressure control and cardiovascular risk[J]?NEPHROL,2013，26: 94-100.
[2] 潘阳彬,万建新,崔炯,等. 血液灌流对维持性血液透析患者难治性高血压短期治疗的观察[J]. 中华高血压杂志,2008,16(3): 269-270.
[3] 赵冰峰. 血液灌流联合血液透析治疗尿毒症难治性高血压的临床研究[J]. 中国血液净化, 2008,7(9)516-517.
[4] Calhoun DA, Jones D, Textor S, et a1. Resistant hypertension：diagnosis，evaluation，and treatment. a scientific statement from the American heart association professionaleducation committee of the council for high blood pressure research[J]． Hypertension, 2008,51(6)：1403-1419．
[5] Palmer BF and Henrich WL. Recent advances in the preventionand management of intradialytic hypotension [J]. J Am Soc Nephrol, 2008, 19(1): 8-11.
[6] 孙雪峰. 终末期肾脏病患者高血压的危险因素[J].中国血液净化, 2010,2(9)63-65.
[7] Peter N, Van Buren and Jula K Inrig. Hypertension andhemodialysis: pathophysiology and outcomes in adultand pediatric populations[J]. Pediatr Nephrol, 2012, 27(3): 339-350.
[8] Gattullo D, Pagliaro P, Marsh NA, et al. New insightsinto nitric oxide and coronary irculation[J]. LifeSci, 1999, 65: 2167-2174.
[9] 马云伶,杨雪莲,唐子勇. 血液透析联合血液灌流对维持性血液透析患者左心室功能的保护作用[J]. 中国血液净化，2013,4(12)175-179.