中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组 通信作者：李兰娟 Email： ljli@zju.edu.cnDOI:10.3760 /cma.j.issn.1674-2397.2016.02.001
［关键词］肝；人；肝功能衰竭；指南Guide line for non-bio artificial liver support systems intreatment of liver failure: 2016 update Liver Failure and Artificial Liver Group，Branch of Infectious Diseases，Chinese Medical Association Corresponding author: Li Lanjuan， Email: ljli@zju.edu.cn
[Key words] Liver； artificial；Liverfailure；Guidebooks

    肝衰竭（ Liver failure）是由多种因素引起的肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能低下、黄症、肝性脑病等为主要表现的一种临床症候群，病死率极高。 人工肝 支持系统（Artificial liver support system，ALSS），简称 人工肝 ，是暂时替代肝脏部分功能的体外支持系统，其治疗机制是基于肝细胞的强大再生能力，通过体外的机械、理化和生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件，或作为肝移植前的桥接。 人工肝 分为非生物型、生物型和混合型三种。目前非生物型 人工肝 在临床广泛使用并被证明是行之有效的体外 肝脏支持方法。
    中华医学会感染病学分会肝衰竭与 人工肝 学组在2009 年制订了《非生物型 人工肝 支持系统治疗肝衰竭指南（2009 年版）》，对我国开展非生物型 人工肝 治疗肝衰竭发挥了重要的作用。近年来，非生物型 人工肝 又取得明显进展，为进一步规范其治疗并与国际接轨，我们参照国内外最新研究成果，在 2009年版指南的基础上，修订了《非生物型 人工肝 治疗肝衰竭指南（2016 年版）》（以下简称《 指南》），供临床医护人员参考。
    1 非生物型 人工肝 治疗的适应证、禁忌证及疗效判断标准
    1.1非生物型 人工肝 治疗的适应证  
    （1）以各种原因引起的肝衰竭早、中期，凝血酶原活动度（PTA）介于20%～40%的患者为宜；晚期肝衰竭患者病情重、并发症多，应权衡利弊，慎重进行治疗，同时积极寻求肝移植机会。
    （2）终末期肝病肝移植术前等待肝源、肝移植术后排异反应及移植肝无功能期的患者。
    （3）严重胆汁淤积性肝病经内科药物治疗效果欠佳者、各种原因引起的严重高胆红素血症。
    1.2 非生物型 人工肝 治疗的相对禁忌证
    （1）活动性出血或弥漫性血管内凝血者。
    （2）对治疗过程中所用血制品或药品如血浆、肝素和鱼精蛋白等严重过敏者。
    （3）血流动力学不稳定者。
    （4）心脑血管意外所致梗死非稳定期者。
    （5）血管外溶血者。
    （6）严重除毒症者。
    1.3 人工肝 治疗的疗效判断临床上一般用近期疗效和远期疗效来进行判断。
    1.3.1 近期疗效
    1.3.1.1 治疗后有效率（1）肝性脑病级别降低，（2）消化道症状的改善，（3） 血清胆红素降低，（4）PTA或国际标准化比值（INR）改善，（5）终末期肝病模型（MELD）评分下降，（6）其他实验室指标，如血氨、内毒素下降等。
    1.3.1.2 治疗后4周好转率 （1）肝性脑病减轻，（2）消化道症状显著改善，（3）PTA稳定在30%以上，（4）血清胆红素降低。 1.3.2 远期疗效远期疗效用生存率来评价，包括治疗后12、24及48周生存率。  
    2 非生物型 人工肝 治疗的操作方法、原理        
    根据病情不同进行不同组合治疗的李氏非生物型 人工肝 （Li-NBAL）系统地应用和发展了血浆置换（Plasma Exchange ，PE）/选择性血浆置换（Fractional PE，FPE）、血浆（血液）灌流（Plasma-orbemo-perfusion，PP/HP）/特异性胆红素吸附、血液滤过（Hemofiltration，HF）、血液透析（Hemodialysis，HD）等经典方法，并在此基础上进一步形成了临床方案系统化、技术操作标准化、治疗模块集成化的新型李氏 人工肝 系统。其他还有分子吸附再循环系统（Molecular absorbent recycling system，MARS）、连续白蛋白净化治疗 （Continue albumin purification system，CAPS）、成分血浆分离吸附（Fractional plasma separation and absorption，FPSA）等。
    2.1李氏非生物型 人工肝
    2.1.1 血浆置换/选择性血浆置换（PE/FPE）        
    PE是临床最常应用的人工肝治疗模式。PE分为离心式（Centrifugal）和膜性（Membrae）两类， 人工肝 多采用后者。膜性PE系利用大孔径（φ＝0.30 ?m）中空纤维膜分离技术，将血液中含有毒素的血浆成分（主要为蛋白结合毒素）滤出膜外丢弃，同时将等量的新鲜血浆或新鲜冰冻血浆（FFP）与膜内扣留的血液有形成分一起回输体内。可清除肝衰竭毒素和某些致病因子（如病毒、蛋白结合性药物或毒物等），补充肝衰竭所缺乏的凝血因子等必需物质，针对性地纠正肝衰竭导致的代谢紊乱。PE的不足之 处为不能有效清除中小分子的水溶性溶质。
    FPE是利用蛋白筛选系数为 0.87的血浆成分分离器，在清除白蛋白结合毒素的同时，可保留相对分子质量更大的凝血因子、肝细胞生长因子，减少白蛋白的丢失。在不影响胆红素等白蛋白结合毒素清除率的情况下，每次治疗可节省大约20% 的血浆用量。
    2.1.2 血浆 （血液）灌流 （PP/ HP ）/特异性胆红素吸附
    HP 或PP是血液或血浆流经填充吸附剂的灌流器(吸附柱)，利用活性炭、树脂等吸附介质的吸附性能清除肝衰竭相关的毒素或病理产物，对水电解质及酸碱平衡无调节作用。特异性胆红素吸附的本质也是 PP，主要是所应用的灌注器对胆红素有特异性的吸附作用，对胆汁酸有少量的吸附作用，而对其他代谢毒素则没有吸附作用或吸附作用很小。
    （1） HP ：可清除芳香族氨基酸、短链脂肪酸、γ- 氨基丁酸、Na⁺-K⁺-ATP酶抑制物等致肝昏迷物质。20 世纪70至80年代曾采用HP包膜活性炭吸附治疗暴发性肝衰竭（Fulminant hepatic failure，FHF）肝昏迷，对4期及以下肝性脑病有一定疗效；但吸附可激活血小板，引起低血压、血小板减少等不良反应，即使应用前列环素（PGI2）抗凝也不能完全避免。目前已不推荐在肝衰竭治疗中进行使用。
    （2）PP：利用血浆分离技术滤出血浆，再经灌流器进行吸附。由于血液有形成分不与吸附介质接触，从而避免了HP对血细胞的不良反应，但血浆中的白蛋白和凝血因子仍有部分丢失。目前常用的有中性树脂血浆吸附和阴离子树脂血浆吸附。
    ①中性树脂吸附：中性树脂可吸附相对分子质量为500～30 000的物质，除吸附致肝性脑病物质外，对内毒素、细胞因子等炎症介质有较强的吸附作用，亦能吸附部分胆红素。
    ②阴离子树脂胆红素吸附：使用对胆红素有特异性吸附作用的 灌流器 ，以吸附胆红素和少量的胆汁酸，而对其他代谢毒素则无作用或吸附作用很小。仅限在PP治疗中使用。
    ③ 双重血浆分子吸附系统（Double plasma molecular absorption system，DPMAS） ：在血浆胆红素吸附治疗的基础上增加了一个可以吸附中大分子毒素的广谱吸附剂，因此 DPMAS 不仅能够吸附胆红素，还能够清除炎症介质，不耗费血浆，同时又弥补了特异性吸附胆红素的不足，但要注意有白蛋白丢失及PT延长的不良反应。
    2.1.3 血液滤过（HF）应用孔径较大的膜，依靠膜两侧液体的压力差作为跨膜压，以对流的方式使血液中的毒素随着水分清除出去，更接近于人体肾脏肾小球滤过的功能。主要清除中分子及部分大分子物质，包括内毒素、细胞因子、炎症介质及某些致昏迷物质。纠正肝衰竭中常见的水电解质紊乱和酸碱平衡的失调。适用于各种肝衰竭伴急性肾损伤，包括肝肾综合征、肝性脑病、水电解质紊乱及酸碱平衡失调等。
    2.1.4 血液透析（HD）用小孔径（φ＜0.01 μm）中空纤维膜，小分子溶质可依照膜两侧的浓度梯度弥散，可析出血液中相对分子质量在15000以下的水溶性溶质，纠正水电解质紊乱和酸碱平衡失调。20世纪50至70年代曾用HD治疗肝昏迷，虽可降低血氨水平、促进部分患者清醒，但不能提高肝衰竭患者的最终生存率。间歇血液透析（IHD） 是经典的肾脏替代疗法，但用于肝肾综合征患者常因出血、低血压、渗透失衡综合征等严重不良反应导致患者在透析期间死亡。故肝肾综合征患者需要透析支持时，推荐使用连续的而不是间歇的方式。目前，该法在肝衰竭患者中不单独使用，适用于各种肝衰竭伴急性肾损伤包括肝肾综合征、肝性脑病、水电解质紊 乱及酸碱平衡紊乱等。
    2.1.5 血浆透析滤过（Plasma diafiltration，PDF）PDF是将血浆置换、透析、滤过技术整合的一种治疗方法，可清除向血管内移动较慢的物质，以及小分子及中分子溶质，包括胆红素、肌配等，维持水电解质的平衡及血流动力学的稳定，并可设定脱水量，控制体内水份量。由于滤器的孔径较血滤器大，在透析滤过中会有血浆丢失，丢失的血浆需用新鲜冰冻血浆补充，是目前常用的方法之一。
    2.1.6 血浆置换联合血液滤过（Plasma exchange with hemofiltration）血浆置换主要清除与白蛋白结合的大分子物质以及血浆内的毒素，同时补充白蛋白、凝血因子等生物活性物质，但对水电解质平衡以及酸碱平衡等内环境紊乱的调节作用较小，对中分子物质的清除能力也不如血液滤过。有3种方法：并联治疗（两台机器分别做）、串接治疗（一台机器+双管单泵）、序贯治疗（一台机器先PE，后 HDF），既能起到清除大分子物质的作用，又可以清除中分子物质及调节水电解质和酸碱平衡，可用于肝衰竭、急性肾损伤包括肝肾综合征、肝性脑病。

    2.1.7 配对血浆置换吸附滤过 （Coupled plasma exchange filtration absorption，CPEFA）有机偶联血浆分离、选择性血浆置换、吸附、滤过四个功能单元，提高循环效能和疗效。先行低容量血浆置换继之血浆胆红素吸附并联血浆滤过，可补充一定的凝血因子，纠正凝血功能紊乱，通过对置换过程中的废弃血浆进行血浆吸附、血液滤过多次循环，使得血浆的净化效率大大提高，可清除中小分子毒物，也可清除循环中过多的炎性介质以恢复机体正常的免疫功能，同时纠正水电解质、酸碱失衡。用于肝衰竭、急性肾损伤包括肝肾综合征、伴有全身炎性反应综合征（SIRS）及水电解质酸碱失衡等危重疾病。