黑神话·血液净化抗凝剂系列：甲磺酸萘莫司他
发布时间：2024-09-04
一、概述
甲磺酸萘莫司他是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，分子量为539.58[1]。最初并不是作为抗凝剂发售的药物，而是作为胰腺炎治疗药物使用的，其针对胰蛋白酶、磷脂酶A2、弹性蛋白酶等源自胰腺的蛋白水解酶有较强抑制作用。同时NM也具有多靶点抗凝效应，作用于凝血酶、Ⅶa、Ⅹa 和Ⅻa等关键凝血因子，可用于体外循环的抗凝，NM在体外循环中注入血液后即开始降解，血液净化还通过弥散、对流和吸附等方式清除相当比例的NM，少量进入体内后则通过肝脏快速降解，半衰期仅 5-8 min，对体内凝血功能影响较小，因而具有体外局部抗凝特性，与其他应用于全身抗凝的抗凝剂相比，NM显著降低出血发生率，不仅适用于常规血液净化抗凝，还适用于存在出血风险和活动性出血的患者[2]，这为出血患者行血液净化治疗提供了新的解决方案。
图示：甲磺酸萘莫司他化学结构
二、用法与用量
溶解方法：用5%葡萄糖注射液溶解NM，取不少于1ml，加到规格10mg的药瓶中；或取不少于5ml，加到规格50mg的药瓶中，使其完全溶解[1]。
通常，在体外循环开始前，将NM 20mg溶解 （见溶解方法） 后注入0.9%氯化钠注射液500ml中，预充血液体外循环回路。体外循环开始后，将NM溶解后以每小时20-50mg的速度，通过抗凝剂注入管持续注入[1]。
三、监测方法
常参考日本监测方法，即ACT维持180-250s或APTT维持60-80s，主要根据患者的出血状况、动静脉压力、体外回路内的血液残留及凝血检查结果等，适当调整剂量，以5mg/h为单位调节剂量[3]。
四、应用注意事项
①应避免使用0.9%氯化钠注射液或含无机盐类的溶液直接溶解NM，以防出现沉淀或析出结晶。NM溶解后应迅速使用[1]。
②因NM半衰期较短，在血浆吸附等体外循环时间长的治疗中，有可能需要向分离出来的血浆中再次给药[3]。
③NM容易被活性炭高效吸附，从而导致活性炭上吸附的其他物质脱落，所以不能用于使用活性炭的血液净化疗法中[3]。
④因NM带有正电荷，所以会被带有负电荷的膜[如聚丙烯晴膜(PANM)等]吸附[3]。
⑤NM可抑制钾的排泄，促进钠的排泄，肾功能低下的患者长期使用NM需警惕高钾血症和低钠血症[1,3]。
⑥副作用：根据日本药品和医疗器械厅提供的数据 ，2004-2019年，共有2008例NM引起的副作用，其中过敏反应1072例(53.4%)，过敏反应是NM最常见的副作用之一。因此，出血高风险CRRT患者采用NM抗凝应密切监测有无过敏反应，即使已多次使用 NM 后，也应如此[2]。
五、临床应用现状
在血液透析治疗中，有共识[2]和研究[6]指出，使用含 NM 20 mg/L 的预冲液 1L预冲，初始剂量 40 mg/h，在治疗中经调整后最终输注剂量为30-69 mg/h，可为超过90%的治疗例次提供充分的抗凝。
在DPMAS治疗中，有共识[2]指出,双重血浆分子吸附系统等人工肝疗法使用含NM 20mg/L 的预冲液 3 L 预冲，初始剂量 0.5 mg/（kg·h），根据出凝血风险、体外抗凝效果和体内凝血功能调整剂量。需要注意的是，共识中此条目推荐等级为2C（证据等级低，推荐强度弱）。首都医科大学附属北京佑安医院的一项甲磺酸萘莫司他与肝素抗凝有效性与安全性比较研究[8]在DPMAS治疗中采用NM进行预冲和抗凝，结果显示在行DPMAS治疗过程中,应用NM抗凝效果较HP更佳,安全性更高,值得进一步探讨。
在CRRT治疗中，有共识[2]指出，CRRT选用高吸附膜材（AN69 膜）时，使用含 NM 40 mg/L 的预冲液 1 L 预冲，初始剂量 35 mg/h，而其他膜材（如聚砜膜等）则使用含 NM 20 mg/L 的预冲液 1 L 预冲，初始剂量 30 mg/h，根据出凝血风险、体外抗凝效果和体内外凝血功能等调整剂量。
在血液灌流治疗中，有共识[2]指出，血液灌流器预冲前先用50mg NM浸泡吸附柱20min，再使用含NM 40 mg/L的预冲液2L预冲，初始剂量45mg/h，根据出凝血风险、对吸附柱的抗凝效果和体内凝血功能调整剂量。需要注意的是，共识中此条目推荐等级为2C（证据等级低，推荐强度弱）。同时共识[2]明确阐述，鉴于吸附柱材料清除 NM 的代谢动力学特征仍待明确，以及相对复杂的临床应用背景，血液灌流治疗应用 NM 的抗凝经验仍需积累。
针对高危出血风险的患者，海军军医大学第一附属医院的一项研究[10]显示与无抗凝治疗相比，NM治疗降低了滤器凝血频率，提高了CRRT完成比，且对有高出血倾向的患者无不良反应，研究结果表明，对于传统抗凝药物（如肝素）禁忌证的患者，采用 NM 体外循环抗凝，可能比无抗凝方案更安全、有效。另外，甲磺酸萘莫司他的血液净化抗凝应用专家共识[2]也指出，存在中高危出血风险、高凝状态合并出血风险、血小板减少症等情况的患者，均可采用NM体外局部抗凝。
有文献[4-5]指出，在日本的重症监护病房中，连续性血液净化疗法最常用的抗凝剂是甲磺酸萘莫司他，其比例达到了85%[4-5]，其最大的特点是即使对具有高出血风险的患者群进行治疗也不会使滤器寿命缩短，可以安全使用[5]。
六、结语
在国外，NM 作为抗凝剂用于血液净化治疗已有30余年，其展示了良好的体外抗凝特性，在高出血风险患者中的应用优势显著，但目前国内外高质量的循证医学证据较少[2]。且与RCA、UFH等抗凝剂相比，NM抗凝是否具有优先性，亦需高质量临床研究验证[11]。
【参考资料】
[1]注射用甲磺酸萘莫司他说明书.
[2]胡家昌,谢烨卿,沈波,等.甲磺酸萘莫司他的血液净化抗凝应用专家共识[J].上海医学, 2024(3).
[3]东京大学医学部附属医院《血液净化疗法手册》第2版.
[4]Arimura T, Abe M, Shiga H, et al. Clinical study of blood purification therapy in critical care in Japan: results from the survey research of the Japan Society for Blood Purification in Critical Care in 2013. J Artif Organs, 2017, 20(3): 244-251.
[5]北村伸哉,张凌.甲磺酸萘莫司他在连续性肾脏替代治疗中的抗凝应用[J].华西医学, 2018, 33(7):5.DOI:10.7507/1002-0179.201806036.
[6]越川昭三, 秋沢忠男, 関口孝, などなど. 合成蛋白分解酵素阻害剤 FUT-175 の血液透析への応用‐多施設共同試験 [J]. 薬理と治療, 1988, 16(1): 153-170.
[7]郭玥,段连香,刘文瑞,刘子洋,路建饶,胡静.甲磺酸萘莫司他在行人工肝支持系统治疗的肝衰竭高胆红素血症患者中的应用[J]. 世界临床药物,2024,(4): 397-402. DOI: 10.13683/j.wph.2024.04.009.
[8]王新月,周 莉,董金玲,陈 煜.双重血浆分子吸附系统治疗肝衰竭患者应用甲磺酸萘莫司他与肝素抗凝有效性与安全性比较研究[J].实用肝脏病杂志,2023.26(6):843-846.
[9]朱倩莹,程立新,黄兰,等.甲磺酸萘莫司他体外抗凝在脓毒症合并急性肾损伤患者连续性肾脏替代治疗中的应用评价[J].华西医学, 2023, 38(5):718-723.
[10]丁家荣,张欢,谌卫等.甲磺酸萘莫司他在高危出血风险连续肾脏替代治疗患者的抗凝应用[J].临床肾脏病杂志,2024,24(2):96-102.
[11]孙献坤,王芳,陈志文,张凌.甲磺酸萘莫司他抗凝在连续性肾脏替代治疗的应用进展[J].中国血液净化, 2022, 21(11):827-830.
一、概述
甲磺酸萘莫司他是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，分子量为539.58[1]。最初并不是作为抗凝剂发售的药物，而是作为胰腺炎治疗药物使用的，其针对胰蛋白酶、磷脂酶A2、弹性蛋白酶等源自胰腺的蛋白水解酶有较强抑制作用。同时NM也具有多靶点抗凝效应，作用于凝血酶、Ⅶa、Ⅹa 和Ⅻa等关键凝血因子，可用于体外循环的抗凝，NM在体外循环中注入血液后即开始降解，血液净化还通过弥散、对流和吸附等方式清除相当比例的NM，少量进入体内后则通过肝脏快速降解，半衰期仅 5-8 min，对体内凝血功能影响较小，因而具有体外局部抗凝特性，与其他应用于全身抗凝的抗凝剂相比，NM显著降低出血发生率，不仅适用于常规血液净化抗凝，还适用于存在出血风险和活动性出血的患者[2]，这为出血患者行血液净化治疗提供了新的解决方案。
图示：甲磺酸萘莫司他化学结构
二、用法与用量
溶解方法：用5%葡萄糖注射液溶解NM，取不少于1ml，加到规格10mg的药瓶中；或取不少于5ml，加到规格50mg的药瓶中，使其完全溶解[1]。
通常，在体外循环开始前，将NM 20mg溶解 （见溶解方法） 后注入0.9%氯化钠注射液500ml中，预充血液体外循环回路。体外循环开始后，将NM溶解后以每小时20-50mg的速度，通过抗凝剂注入管持续注入[1]。
三、监测方法
常参考日本监测方法，即ACT维持180-250s或APTT维持60-80s，主要根据患者的出血状况、动静脉压力、体外回路内的血液残留及凝血检查结果等，适当调整剂量，以5mg/h为单位调节剂量[3]。
四、应用注意事项
①应避免使用0.9%氯化钠注射液或含无机盐类的溶液直接溶解NM，以防出现沉淀或析出结晶。NM溶解后应迅速使用[1]。
②因NM半衰期较短，在血浆吸附等体外循环时间长的治疗中，有可能需要向分离出来的血浆中再次给药[3]。
③NM容易被活性炭高效吸附，从而导致活性炭上吸附的其他物质脱落，所以不能用于使用活性炭的血液净化疗法中[3]。
④因NM带有正电荷，所以会被带有负电荷的膜[如聚丙烯晴膜(PANM)等]吸附[3]。
⑤NM可抑制钾的排泄，促进钠的排泄，肾功能低下的患者长期使用NM需警惕高钾血症和低钠血症[1,3]。
⑥副作用：根据日本药品和医疗器械厅提供的数据 ，2004-2019年，共有2008例NM引起的副作用，其中过敏反应1072例(53.4%)，过敏反应是NM最常见的副作用之一。因此，出血高风险CRRT患者采用NM抗凝应密切监测有无过敏反应，即使已多次使用 NM 后，也应如此[2]。
五、临床应用现状
在血液透析治疗中，有共识[2]和研究[6]指出，使用含 NM 20 mg/L 的预冲液 1L预冲，初始剂量 40 mg/h，在治疗中经调整后最终输注剂量为30-69 mg/h，可为超过90%的治疗例次提供充分的抗凝。
在DPMAS治疗中，有共识[2]指出,双重血浆分子吸附系统等人工肝疗法使用含NM 20mg/L 的预冲液 3 L 预冲，初始剂量 0.5 mg/（kg·h），根据出凝血风险、体外抗凝效果和体内凝血功能调整剂量。需要注意的是，共识中此条目推荐等级为2C（证据等级低，推荐强度弱）。首都医科大学附属北京佑安医院的一项甲磺酸萘莫司他与肝素抗凝有效性与安全性比较研究[8]在DPMAS治疗中采用NM进行预冲和抗凝，结果显示在行DPMAS治疗过程中,应用NM抗凝效果较HP更佳,安全性更高,值得进一步探讨。
在CRRT治疗中，有共识[2]指出，CRRT选用高吸附膜材（AN69 膜）时，使用含 NM 40 mg/L 的预冲液 1 L 预冲，初始剂量 35 mg/h，而其他膜材（如聚砜膜等）则使用含 NM 20 mg/L 的预冲液 1 L 预冲，初始剂量 30 mg/h，根据出凝血风险、体外抗凝效果和体内外凝血功能等调整剂量。
在血液灌流治疗中，有共识[2]指出，血液灌流器预冲前先用50mg NM浸泡吸附柱20min，再使用含NM 40 mg/L的预冲液2L预冲，初始剂量45mg/h，根据出凝血风险、对吸附柱的抗凝效果和体内凝血功能调整剂量。需要注意的是，共识中此条目推荐等级为2C（证据等级低，推荐强度弱）。同时共识[2]明确阐述，鉴于吸附柱材料清除 NM 的代谢动力学特征仍待明确，以及相对复杂的临床应用背景，血液灌流治疗应用 NM 的抗凝经验仍需积累。
针对高危出血风险的患者，海军军医大学第一附属医院的一项研究[10]显示与无抗凝治疗相比，NM治疗降低了滤器凝血频率，提高了CRRT完成比，且对有高出血倾向的患者无不良反应，研究结果表明，对于传统抗凝药物（如肝素）禁忌证的患者，采用 NM 体外循环抗凝，可能比无抗凝方案更安全、有效。另外，甲磺酸萘莫司他的血液净化抗凝应用专家共识[2]也指出，存在中高危出血风险、高凝状态合并出血风险、血小板减少症等情况的患者，均可采用NM体外局部抗凝。
有文献[4-5]指出，在日本的重症监护病房中，连续性血液净化疗法最常用的抗凝剂是甲磺酸萘莫司他，其比例达到了85%[4-5]，其最大的特点是即使对具有高出血风险的患者群进行治疗也不会使滤器寿命缩短，可以安全使用[5]。
六、结语
在国外，NM 作为抗凝剂用于血液净化治疗已有30余年，其展示了良好的体外抗凝特性，在高出血风险患者中的应用优势显著，但目前国内外高质量的循证医学证据较少[2]。且与RCA、UFH等抗凝剂相比，NM抗凝是否具有优先性，亦需高质量临床研究验证[11]。
【参考资料】
[1]注射用甲磺酸萘莫司他说明书.
[2]胡家昌,谢烨卿,沈波,等.甲磺酸萘莫司他的血液净化抗凝应用专家共识[J].上海医学, 2024(3).
[3]东京大学医学部附属医院《血液净化疗法手册》第2版.
[4]Arimura T, Abe M, Shiga H, et al. Clinical study of blood purification therapy in critical care in Japan: results from the survey research of the Japan Society for Blood Purification in Critical Care in 2013. J Artif Organs, 2017, 20(3): 244-251.
[5]北村伸哉,张凌.甲磺酸萘莫司他在连续性肾脏替代治疗中的抗凝应用[J].华西医学, 2018, 33(7):5.DOI:10.7507/1002-0179.201806036.
[6]越川昭三, 秋沢忠男, 関口孝, などなど. 合成蛋白分解酵素阻害剤 FUT-175 の血液透析への応用‐多施設共同試験 [J]. 薬理と治療, 1988, 16(1): 153-170.
[7]郭玥,段连香,刘文瑞,刘子洋,路建饶,胡静.甲磺酸萘莫司他在行人工肝支持系统治疗的肝衰竭高胆红素血症患者中的应用[J]. 世界临床药物,2024,(4): 397-402. DOI: 10.13683/j.wph.2024.04.009.
[8]王新月,周 莉,董金玲,陈 煜.双重血浆分子吸附系统治疗肝衰竭患者应用甲磺酸萘莫司他与肝素抗凝有效性与安全性比较研究[J].实用肝脏病杂志,2023.26(6):843-846.
[9]朱倩莹,程立新,黄兰,等.甲磺酸萘莫司他体外抗凝在脓毒症合并急性肾损伤患者连续性肾脏替代治疗中的应用评价[J].华西医学, 2023, 38(5):718-723.
[10]丁家荣,张欢,谌卫等.甲磺酸萘莫司他在高危出血风险连续肾脏替代治疗患者的抗凝应用[J].临床肾脏病杂志,2024,24(2):96-102.
[11]孙献坤,王芳,陈志文,张凌.甲磺酸萘莫司他抗凝在连续性肾脏替代治疗的应用进展[J].中国血液净化, 2022, 21(11):827-830.
